194536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-aminokarbonsav-észterek illetve -karbonsavak előállítására
5 194 53C 6 1.2 3 - ( I ’ - metil - benzil - amino) - butánsavészterek előállítása a) 25,0 g (0,l 14 mól) az 1.1 a) példa szerint előállított R - ( —) - metilészter 100 ml metanollal készített oldatához 1,0 g 5 %-os platina aktívszenet adunk, és az clegyet szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. 10 óra elteltével a hidrogénfelvétel megszűnik (felvett mennyiség: az elméleti mennyiség 96 %-a). A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Főfrakcióként 23,2 g (92 %) 3 - 1’- metil - benzil - amino) - butánsav - metilésztert kapunk diaszlereomer-elegy alakjában. Fp.: 88 — 89 °C/66,5 Pa; az elegy az NMR-színkép alapján 73 % rR,3R- és 27 % l’R,3S-izomert tartalmaz. ÍR (film): 3430/3360 (NH); 1738 (COOCH3); 1600 (aromás); 761/702 (5 szomszédos arom. H) NMR (CDClj): 1,02 (d; J ----- 6 Hz; CH3—CH—CH2; 3H); 1,31 (d; J = 7 Hz; Ph—€H—CH3; 3H); 1,53 (s, széles; NH; 1H); 2,30 (d; J = 5 Hz; az RS-izomér CH2 csoportja; 0,54 H); 2.42 (qaxdxd: CH,—C/f—CH2; 1H); 3,60 (s; RS- izomer OCH, jc; 0,81 H);'3,63(s; RR-izomcr OCH3- je; 2,19 H);'3,87 (qaxd; Ph—CH— ; 1H); 7,28 (s; aromás; 5H) b) Hasonló módon az S - ( + ) - rnetilészterből a megfelelő 3 - (F - metil - benzil - amino) - butánsav- metilésztert kapjuk diasztereomer-elegy alakjában (NMR szerint: 73 % l’S,3S- és 27 % FS,3R-izomer). c) Az R - (~-)etilészterből kiindulva 3 - (F - metil- benzil - amino) - butánsav - etilésztert állítunk elő diasztereomer-elegy alakjában (NMR szerint: mintegy 65 % FR,3R- és mintegy 35 % FR,3S-izomer). Hozam: 76 %, fp.: 100- 1 iO 'C/66,5 Pa IR (film): 3430/3330 (NH), 173? (CÖOCH3), 1600 (aromás), 760/700 (5 szomszédos arom. H) NMR (CDC!3): . 03 (d; J = 7 Hz; CH3-CH—CH2; 3H) 1,1 í (t; J = 7 Hz; (7/, C1I2; 3H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; Ph—CH—C//3; 3H); 1,60 (s, széles; Ili); 2,28 (d; J«5 Hz; — C//2—COO—, RS-izomeré; 0,7 H); 2,40 (d; J = 5 Hz; —CH2—COO—, RR-izorperé; 1,3 H); 2,95 (qaxdxd; CH3—CH—CH2; 1H); 3,92 (qaxdxd; Ph—CH, 1H); 4,11 (qa; —CH2—CH3; 2H); 7,25 (s; aromás; 5H) d) Az R - ( —) - tere - butilészterből 3 - (F - metil- benzil - amino) - butánsav - tere - butilésztert állítunk elő diasztereomer-elegy alakjában (NMR szerint 73 % FR,3R- és 27 % FR,3S-izomer), hozam: 93 %, fp. - 95 - 97 °C/66,5 Pa ÍR (film): 3430/3240 (NH); 1730 (COOCH3); 1600 (aromás); 760/700 (5 szomszédos arom. H) NMR (CDCF): 1,02 (d; J = 7 Hz; CH3—CH—CH- ; 3H); 1,31 (d; J = 6,5 Hz; Ph—CH—Ch3; 3H); 1,44 (s; az RS-izomer t-Bu-ja; 2.43 H); 1,45 (s; az RR-izcmer t-Bu-ja; 6,57 H); 2,11 (d; J = 5 Hz; —CH2, RR-izomeré; 1,46 H); 2,90 (qaxdxd; CH, <77 CH2; 1H); 3,96 (qa; CH3— CH— Ph; IH); 7,23 (s; aromás; 5H) 1.3 A 3 - (F - metil - benzil - amino) - butánsavészterek hidrokloridjainak az előállítása és átkristályosítása a) A metilészter nyers diasztereomerelegyének (73 % RR és 27 % RS) 20,0 g-ját (90,4 mól) 300 ml éterben oldjuk, és az oldatot jeges hűtés közben sósavgázzal telítjük. A kivált kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 23,3 g (100 %) 3 - (F - metil - benzil - amino) - butánsav - metilészter - hidrokloridot kapunk, amely 195- 198 °C-on olvad. 16,0 g (62,1 mmól) hidrokloridot (diasztereomer-elegyet) 32 ml metanolban forrón feloldunk. 80 mi aceton hozzáadására a feldúsult RR- izomer kristályosodik. A kristályokat leszivatjuk és szárítjuk. 8,55 g (53 %) RR-hidrokioridot kapunk színtelen kristályok alakjában. Op.: 210-212 °C. A leír1 'K szerint még egyszer átkristályosítva 225 — 221 ’O-on olvadó RR-hidrokioridot kapunk. 1.4 3-Aminovajsavcsztcrck előállítása a) A k-Ószer átkristályosított hidrokiorid 8,35 g-ját (32,4 mmói-ját) 50 m! vízben oldjuk, az oldatot ammonium - hidroxid - oldattal lúgositjuk, majd diklórmetánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bcpároljuk, és a maradékot 70 mi metanolban feloldjuk. Az oldatot 0,8 g 5 %-os palládium csontszén jelenlétében szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén felvétel 24 óra múlva befejeződik, a felvett mennyiség az elméleti mennyiség 95 %-a. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. Főfrakcióként 2,78 g (73 %) színtelen R - (-) - 3 - aminovajsav - metilésztert kapunk, fp.: 60 °C/1,33 • !0J Pa, CH - - 32,0° (c= 1, etanol). IR (film) 3380/3300 (NH,), 1735 (COOCH3), 1595 (NH7). NMR (CDClj): 1,13 (d, J = 6,5 Hz, CH—CH, 3H), 1,49 (s, NH2, 2H), 2,0-2,7 (m, —CH2—, 2H), 3,37 (sex., fmombontású, J kb. 6,5 Hz, —CH—, IH), 3,67 (s, OCHj, 3H) b) Analóg módon a kétszer átkristályosított SS - metilészter - hidrokloridból a megfelelő S - ( + ) - 3 - aminovajsav - metilésztert kapjuk 73 %-os hozamban. lu]o' — 4-32,2° (c — I, etanol) 1.5 3-aminovajsavak előállítása a) 700 mg (5,98 mmól) R. - ( - ) - metilészter 8 ml tömény sósavval készített elegyét 5 órán át 85 °C-on tartjuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz lassan 1,11 g (5,98 mmól) tributii-amint adunk. 15 ml diklórmetán adagolásával teljessé tesszük a kicsapást, majd a csapadékot leszivatjuk és szárítjuk. 550 mg (89 %) színtelen R - (-) - 3 - aminovajsavat kapunk, op.: 214-215 °C [a]é5 = -34,8° (c = I, vis:), optikai tisztaság: 90 % b) Analóg módon az S - ( + ) - rnetilészterből a megfelelő S-( + )- 3- aminovajsavat kapjuk 80 %-os hozammal, Op.: 215°C, [ajf,5 = -36,5° (c=l, víz), optikai tisztaság: 94 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
