194536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-aminokarbonsav-észterek illetve -karbonsavak előállítására
3 194 536 4 ccelsav - rnetilésztert R - ( + ) - I - Icnil - etil - amimial és ecetsavval reagáltatunk toluolos közegben. Az oldószer lepárlása és a maradék vákuumdesztillálása után kapjuk a megfelelő enamint, amelyet hidrogénezünk, előnyösen metanolban. Az oldószert lepárolva, majd a maradékot nagyvákuumban desztillálva kapjuk a 3 - (T - metil - benzil - amino) - butánsav - rnetilésztert diasztereomer-elegy alakjában; az elegyben az RR-izomer túlsúlyban van. A hidrokloridképzés céljából a diasztereomer-elegyet előnyösen éterben feloldjuk, és az oldatot sósav gázzal telítjük. A kivált kristályokat szűrjük és szárítjuk. A termék a hidrokloridok diasztereomer elegye. A kristályokat metanol és accton clcgyéből forrón átkristályosítjuk. Kétszeres átkristályosítás után az RR- izomer tisztasága legalább 95 %. A majdnem tiszta diasztereomert - az enantiomer végtermék kinyerése céljából — első lépésben vizes ammonium - hidroxid - oldat hozzáadásával semlegesítjük. A szabad amint célszerűen extrahálással vagy desztillálással elkülönítjük, majd a metil - benzil - szubsztituens lehasítása végett palládium katalizátor jelenlétében hidrogenolizisnek vetjük alá. Desztillálással kapjuk azR-(-)-3 - aminovajsav - metilésztert, amelyet R-(-)-3 - aminovajsavvá szappanosíthatunk. Az így kapott R - (-) - 3 - aminovajsav optikai tisztasága meghaladja a 90 %-ot. Ugyanezt a szintézist S - (-) - 1 - fenil - etil - aminnal is végezhetjük. Ez esetben azS-(+)-3- aminovajsav - rnetilésztert, illetve az S - (+)v - 3 - aminovajsavat kapjuk hasonló optikai tisztaságban. A 2 —4. példákban az aminopentán-, aminohexán- és aminobenzilvajsavészterek előállítását mutatjuk be. A találmány szerinti eljárásnak - a technika állásához viszonyítva - az alábbi előnyei vannak (lásd mellékelt képletsorozatot): míg az ismert eljárás szerint a második lépésben palládium-katalizátorral hidrogénezve látszólag egyszerű módon, közvetlenül jutnak az aminosavészterhez, addig a találmány értelmében platina jelenlétében hidrogénezünk, majd a diasztereomerek hidrokloridjait képezzük, a diasztereomer hidrokloridokat átkristályosítással szétválasztjuk, és csak most hidrogenolizáljuk az enamint, palládium-katalizátorral. A technika állása szerint (FURUKAWA eljárás) az enamint hidrogcnolilikusan bontják, még mielőtt a kettőskötés redukálódott volna, ezért részint telített 3-aminosavészter is keletkezik, amelyből a redukálás során természetesen mindkét optikailag aktív forma, azaz a racemát képződik, így a termék optikai tisztasága romlik. A találmány szerint platina-katalizátort alkalmazva hidrogénezzük az enamint anélkül, hogy adduktumot bontanánk. Ennek következtében sóképzés után egyszerű átkristályosítással lehet szétválasztani a diasztereomereket, így a palládium-katalizátorral végzett hidrogenolitikus bontás kiindulási anyaga optikailag majdnem tiszta izomer. /. pélila Optikailag aktiv aminovajsavak előállítása ' 1 3 - ( 1’ - metil - benzil - amino) - 2 - buténsavészterek a) 54,6 g (0,47 mól) acetecetsav-metilészter, 54,5 g (0,45 mól) R - ( + ) - 1 - fenil - etil - amin, 1,0 g ecetsav és 150 ml toluol elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, miközben a képződő vizet (8,3 ml, 102 %) vízleválasztó feltét alatt eltávolítjuk. Az elegyet rotációs bepárlóban bepároljuk és a maradékot nagy vákuumban desztilláljuk. Főfrakciókem 84,6 g (86 %) R - (- ) - 3 - (F - metil - benzil - amino) - 2Z - buténsav - rnetilésztert kapunk. Fp.: 108 °C/53 Pa; [a]á5 = -545'’ (c = 2, etanol) UV (ctanolban) 7.mil, = 287 nm IR (film): 3280 (NH), 1655 (COOCIl,), 1605/1492 (Ar), 1270 (O—CH3), 760/700 (5 szomszédos aromás H) NMR (CDClj): 1,50 (d, J = 7 Hz, Ctf3—CH, 3H), 1,76 (s, C//3—C=3H), 3,64 (s, OCH„ 3H), 4,47 (s, =CH—, 1H), 4,62 (qaxd, J = 7 Hz, Ph—CT/, 1H), 7,26 (s, arom., 5H), 8,90 (s, széles, NH, IH). b) Hasonlóképpen eljárva acelccctsav-mctilcsztcrből és S - (-) - 1 - fenil - etil - aminból a megfelelő S-( P ) - 3 - (E - metil - benzil - amino) - 2Z - buténsav- rnetilésztert állítjuk elő. Hozam: 51 %, fp.: 130 °C/ 0,8 Hgmm (desztillálás közben részben polimerizálódik). [u]p5 = + 512 °C (c= 2, etanol). c) Acetecetsav-etilészterből és R - ( + ) - 1 - fenil - etil - aminból R-(-)-3-(l’ - metil - benzil - amino)- 2Z - buténsav - etilésztert állítunk elő. Hozam : 40 %, fp. : 20 °C/80 Pa (desztillálás közben részben polimerizálódik), [a]p5 = —447° (c = 2, etanol), UV (ctanolban): - 288 nm ÍR (film): 3280 (NH); 1650 (COOCH3); 1610/1492 (Ar) 1265 (OCH3); 760/700 (5 szomszédos arom. H); NMR (CDClj): 1,26 (t; J = 7,-5 Hz; CH—C H—; 3H); 1,49 (d; J=7 Hz; CH— CH-*; 3H); 1,74 (s; Cili—0=; 3H); 4,08 (qa; J = 7,5 Hz; CH2—CH3; 2H); 4,44 (s; —CH=; 1H); 4,58 (qaxd; Ph—CH\ 1H); 7,20 (s; aromás; 5H); 8,85 (s, széles; NH; 1H) d) acetecetsav - tere - butilészterből és R - ( + ) - 1- feni! - etil - aminból R - ( — ) - 3 - (F - metil - benzil- am no) - 2Z - buténsav - tere - butilészter, hozam: 79 %, fp. : 115 °C/53 Pa [a]é5 = - 528° (c = 2, etanol) ÍR (film): 3280 (NH); 1650 (COOCH3); 1610/1490 (aromás) 750/700 (5 szomszédos arom. H) NMR (CDC13): 1,47 (s; t-Bu; 9H); 1,49 (d; J = 7 Hz; CH—C H; 3H); 1,71 (s; C7/3—C=; 3H); 4,37 (s; —-CH—; IH); 4,55 (qaxd; Pii—CH— ; IH); 7,19 (s; aromás; 5H); 8,60 (s, széles; NH; IH) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
