194529. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 2-aroil-fenilaceton-származékok előállítására
1 194 529 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képietü 2 - aroil - fenilaceton - származékok előállítására, ahol R jelentése helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, amely l - 3 azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhat, és helyettesítőként halogénatom, hidroxil-, aceloxi-, 1—4 szénatomos alkil-, I - 4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy metiléndioxi-csoport állhat; továbbá hidroxil- vagy acetoxi-csoporttal helyettesített naftil-csoport lehet, R, jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkil-csoport, R2 és R3 jelentése 1 - 4 szénatomos alkil-csoport vagy Rj és R, együttesen metilén-csoportot is jelenthet, A fentieknek megfelelően az (1) általános képletben szereplő helyettesített fenil-csoport például 3 - klór - fcnil -, 4 - bróm - feni! -, 4 - fluor - fenil -, 4 - hidroxi- fenil -, 4 - acetoxi - fenil -, 2 - metil - feni! -, 2 - nitro- fenil -, 3,4 - diklór - fenil -, 3,4 - dimetoxi - fenil -, 2 - hidroxi - 5 - klór - fenil -, 3 - nitro - 4 - klór - feni! -, 2 - nitro - 4,5 - dimetoxi - fenil - vagy 3,4 - metilén- dioxi - fenil - csoport lehet. R, helyén hidrogénatom, metil-, etil-, n-propilvagy butil-csoport állhat. R2 és R, egymástól függetlenül például metil-, etil-, vagy izopropil-csoport lehet. A találmány új eljárást biztosít a 155 572, a 179018 és a 191 702 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásokban ismertetett, értékes gyógyászati hatással rendelkező 5 H - 2,3 - benzodiazepinek kiindulás' anyagainak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű 2 - aroil - fenilaceton - származékok nagy része ismert (179 018 és 191 702 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás). Az (1) általános képletü vegyületek előállítására az irodaiomban több eljárás ismeretes: Az egyik eljárás szerint úgy járnak ei, hogy propenil-fenolétereket dimerizálnak, és a képződött indánszármazékokat krómsavval oxidálják [Gaz. Chim. Ital. 66, 700 (1936); Ber. Deut. Chem. Ges. 75, 891 (1942); J. Am. Chem, Soc. 72, 1118 (1950); Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 2, 231 (1952), 41, 451 (1964)]. Egy másik eljárás szerint 2 - metil - 3 - etil - 1 - indanon-származékból Grignard-reakcióval indénszármazékot készítenek, majd ezeket krómsavval oxidálják [Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 40, 295 (1964)]. A fenti közlemény szerzői a kapott erősen szennyezett 1,5-diketonokat tisztítás és azonosítás céljából l - aril- 3 - metil - 2 - benzopirilium - sókká, nevezetesen perklorátokká alakították. Egy további ismert eljárás is közvetlenül 2 - benzopiriiium - sókhoz vezet. Az 1-es helyzetben szubsztíluálatlan vagy alkil- vagy aril-csoporttal szubsztituált 2- benzopirilium - sókat Friedel-Crafts reakcióval készítik; az acilezést alifás karbonsav-anhidriddel perklórsav jelenlétében, aromás és aralifás karbonsavkioridokkal alumínium-klorid, aromás karbonsavklorídokkal czüst-pcrklorát jelenlétében, karbonsavakkal pedig polifoszforsavban 80-120’C-on végzik. A benzopiriliumsókból vizes forralással savmegkötö, mint például ammónium-hidroxid, nátriumhidroxid, benzimidazol vagy nátrium-acetát jelenlétében jutnak el az 1,5-diketonókhoz [Zh. Organ. KLhim. 2, 1492 (1966), 6, 1118 (1970); Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970, 213, 496, 1973, 568, 1976, 745, 1981, 16p8 ; Doki. Akad. Nauk SSSR 181, 345 (1968), 166, 359 (1966)]. A fenti eljárások hátrányai az alábbiakban foglalhatók össze: a) Az első eljárás esetén az indán-származékok, így az oxidációs termékek szubsztituensei is már a propenil-fenoléterekből adottak, így nincs mód a szubsztituensek tetszés szerinti minőségi és mennyiségi változtatására. b) A második szintézisül egyik hátránya az, hogy a Grignard-reakció kivitelezése különleges technikai berendezéseket igényel. Egy további hátrány abban áll, hogy az alkalmazott Grignard-vegyület alcsoportja szubsztituensként nem tartalmazhat többek között halogénatomot, nitro- vagy aciloxi-csoportot vagy csoportokat. Ugyanez érvényes a másik reaktáns, az 1 - indanon - származék szubszíituenseire is. c) A Friedel — Crafts-reakció változatait alkalmazó harmadik eljáráshoz a vízmentes körülmények biztosítása céljából szintén különleges technikai berendezések szükségesek. Polifoszfórsav alkalmazása esetén a reakcióelegy nehezen keverhető. A polifoszforsav a legtöbb aromás karbonsavat nem oldja, ezért ha közegként alkalmazzák, igen nagy mennyiség szükséges, magasabb hőmérsékleten, 80-120 °C-on viszont számos aromás karbonsav kiszublimál belőle. E szintézisút további hátránya, hogy nitro - benzoil - kloridokkal egyáltalán nem vagy csak nyomokban képződik a várt vegyület [Bér. Deut. Chem. Ges. 68, 1924 (1935)]. Metiléndioxi-csoportot tartalmazó reaktánsok esetén az éterkötés hasadása miatt szintén nem a várt vegyületet kapják. Összefoglalva a fenti eljárások közös hátránya, hogy bizonyos szubsztituensek esetén, mint .például hidroxi-fenil-, nitro-fenil- és metiléndioxi-csoport, nem alkalmazhatók. ,, A találmány célja az ismert eljárások hátrányainak kiküszöbölésével olyan - iparilag is megvalósítható — új eljárás kidolgozása, amely alkalmas azon 2 - aroil - fenilaceton - származékok előállítására is, amelyek az ismert módszerekkel csak nyomokban vagy egyáltalán nem állíthatók elő. A találmány alapja az a felismerés, hogy a (II) általános képletű izokrornán-származékokból krómsavas oxidációval jó termeléssel előállíthatok az (I) általános képletű 2 - aroil - fenilaceton - származékok. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 2 - aroil - fenilaceton - származékok - ahol R, R,, R2 és FE, jelentése a fenti - előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű izokromán-származékot - ahol R, R,, R2 és R3 jelentése a fenti — szerves oldószerben, adott esetben kénsavat is tartalmazó, vizes krómsavval oxidálunk, az így kapott (I) általános képletü vegyületet elkülönítjük és kivánt esetben tisztítjuk. A találmány szerinti eljárásban csak olyan szerves oldószereket célszerű alkalmazni, amelyek ellenállnak a krómsav oxidáló hatásának. Ilyenek például az ecetsav és aceton. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk cl, hogy a (II) általános képletü izokrománt jégecetben oldjuk, 40-50 %-os vizes krómsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
