194528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 19* 528 10 aktív hatóanyag 60 mg keményítő 45 mg mikrokristályos cellulóz polivinil-pirrolidon 35 mg (mint 10 %-os vizes oldat) 4 mg nátrium-karboxi-meti! keményítő 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg talkum 1 mg összesen : 150 mg Az aktív hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt U.S. 45 mesh-számú szitán átengedjük és alaposan összekeverjük. A kapott port elkeverjük a polivinilpirrolidon oldattal, és átengedjük egy U.S. 14 meshszámú szitán. Az így nyert granulátumot 50-60'C hőmérsékleten szárítjuk és U.S. 18-mesh-számú szitán visszük keresztül. Az előzőleg egy U.S. 60 mesh-számú szitán átszitált nátrium - karboxi - metil kéményitót, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a granulátumhoz, és elkeverés után 150 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. II. példa A 80 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi módon készítjük el : aktív hatóanyag 80 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen : 200 mg Az alkotórészeket összeőröljük, U.S. 45 meshszámú szitán átszitáljuk és 200 mg-t töltünk a kemény zselatin kapszulába. A hatóanyagot U.S. 45 mesh-számú szitán átszitáljuk, és a nátrium - karboxi - metil - cellulózzal és a sziruppal elkeverve, egy egyenletes pépet kapunk. A benzoesav oldatot, ízesítő- és színezőanyagokat valamennyi vízben hígítjuk és keverés közben a péphez adjuk. Kellő mennyiségű vízzel beállítjuk a kívánt térfogatot. A találmányban szereplő vegyületeket prosztaglandin-szintetáz gátló, fájdalomcsillapító, gyulladásgátló, köszvényelleni, lázcsillapító és trombóziselleni hatóanyagokként használhatjuk. A vegyületek különösen hatásosak mint érzéstelenítő- és gyulladásgátló szerek. Ezenkívül kimutattuk, hogy fototoxikus mellékhatások kiváltására való képességük alacsony. A találmányban szereplő számos vegyület fájdalomcsillapító hatását az egerek szabványos vonaglásí tesztjében vizsgáltuk. A vonaglást, mely az abdominális izomzat összehúzódásából, a hátsólábak kinyúlásából és a törzs forgatásából áll, Cox fehér egerek standard törzsének hím egyedein váltottuk ki. A 18 — 24 grammos egereket egy éjszakán keresztül éheztettük, és a hatóanyagot kukoricaolaj - akácmézga emulzióban (5 %) gyomorszondán át adtuk be, 3 órával a yonaglás kiváltása előtt, amit 0,6 százalékos ecetsav intraperitoneális bevitelével értük el. Mindegyik vizsgálati csoport öt egérből állt. A rángások számát az ecetsav beadása után 5 perccel kezdődő 10 perces időtartam alatt határoztuk meg. A kontroll csoportnál a megfigyelési időtartam alatt a rángások száma 40-60. Az egyes vegyületekre ily módon kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Az egerek vonaglási tesztjével kapott eredményeket oly módon fejezzük ki, hogy mennyi az a szájon keresztül (p.o.) bevitt hatékony dózis mg/kg-ban kifejezve. ami a kiváltott rángásokat 50 %-ban gátolta (ED50), 5 10 15 20 25 30 35 12. példa A 225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi módon készítjük el: aktív hatóanyag 225 mg telített zsírsav-gliceridekkel 2000 mg-ra kiegészítve. A hatóanyagot U.S. 60 mesh-számú szitán átszitáljuk, és a minimális hőmérsékleten megolvasztott gliceridben szuszpendáljuk. A keveréket 2 g névleges kapacitású öntőformákba öntjük és hagyjuk kihűlni. 13. példa Az 5 ml-ként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziót az alábbiak szerint készítjük el: aktív hatóanyag nátrium-karboxi-metil-cellulóz szirup benzoesav oldat ízesítőanyag színezőanyag tisztított vízzel feltöltve 50 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re. 55 60 65 I. táblázat Vegyületek példaszáma ED50 (mg/kg.p.o) 1 11,8* 2 14,6 3 14,2 4 72,8 5 8,9 6 5,6 * egy négyórás utóadagolásnál az ED50 értéke 3,9 mg/kg p.o. volt. A találmányban szereplő bizonyos vegyüfeteknéi megvizsgáltuk, milyen hatással vannak a patkányoknál az adjuváns indukálta ödémából adódó hátsó mancs duzzanatra és csontkárosodásra. Hogy menynyiségi megállapításokat tehessünk azt illetően, hogy a vegyület mennyire gátolja az adjuváns indukálta köszvényből adódó hátsó mancs duzzadást, a gyulladásnak két szakaszát határoztuk meg: 1. primer és szekunder tünetek az injektált hátsó mancson; 2. szekunder tünetek a nem-injektált hátsó mancson, ami rendszerint az injektált mancs gyulladásindukcióját követő tizenegyedik napon kezd kialakulni. 6
