194528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 194 528 12 Egy öttagú csoport nem kapott kezdést (kontroll csoport). Az adjuváns köszvényt 200 - 210 grammos hím Lewis-Wistor patkányoknál váltottuk ki az első vizsgálati napon, a hővel elölt, liofilizált Mycobacterium tuberculosis (Calbíochem-Perrigen-C) ásványi olajban készített 0,5 %-os szuszpenziójából 0,1 ml-t a talp alá egyszer befecskendezve a jobb hátsó mancsba (Winter és munkatársai által leírt módszer — Arth. Rheum. 9, 394 — 397 (1966) - módosított változata.) A további vizsgálatokhoz csak azokat az állatokat használtuk fel, melyeknél a nem-injektált mancs térfogata a 14. napon legalább 0,5 ml-rel nagyobb volt a kontroll állatokéhoz viszonyítva. Egy tíztagú csoport nem kapott további kezelést („TB kontroll”). Minden vizsgálandó vegyülethez öttagú csoportot használtunk. A vegyületeket kukoricaolaj-akácmézga elegyében készült szuszpenzióként adtuk be a patkányoknak (csoportonként öt) gyomorszondán keresztül napi adagokban, az adjuváns befecskendezését követő 15 naptól kezdve a 29. napig (15 dózis). A mancs térfogatának mérését higany kiszorítással mértük Statham nyomásátvivő és számkijelzős voltmérő segítségével. Az injektált hátsó mancs térfogatát a 14., 16., 18., 21., 23., 25., 28. és 30. napon mértük. A TB kontroll, a kontroll és a hatóanyaggal kezelt állatok nem-injektált mancsának térfogatát a 14. és 30. nap között mérve, számítógéppel kirajzoltattuk az adatokat, és meghatároztuk a görbék alatti területeket (TB : kontroll értékből levonva a kontroll érték, és a ható- ; anyaggal kezelt állatok értékéből levonva a kontroll érték). Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk í össze. i II. táblázat A nem-injektált mancs gyulladásának gátlása a 14. és 30. nap között Vegyület példaszáma Dózis (mg/kg.p.o. x 15) Százalékos gátlás* 1 25 55 2 25 13 3 25 52 10 31 4 25 34 5 25 40 6 10 48 * A százalékos gátlást az alábbi képlet szerint számítjuk ki a nem injektált mancsok térfogatának 14., 16., 18., 21., 23., 25., 28. és 30. napon mért átlagértékeiből felrajzolt görbék görbe alatti területeinek (GAT) felhasználásával: gátlási százalék = 1 (hatóanyag kezelt GAT) - (kontroll GAT) (TBTotHrolÍGAT) - (kontroll GAT) • 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű — ahol R jelentése triflúor - rnetil - csoport, fenilcsoport, vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy trifluor - metil - csoporttal helyettesített fenilcsoport- vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a fenti, de triflúor - metil - csoporttól eltérő, egy (VI) általános képletű - ahol R’ jelentése fenilcsoport vagy jód-, bróm-, klór-, fluoratommal vagy triflúor - metil - csoport tal helyettesített fenilcsoport- vegyületet dehidrogériezzük ; vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R triflúor - metil - csoport - egy (IX) általános képletű — ahol R” jelentése jódatom- vegyületet bisz(trifluor - metil) - higannyal, rézzel és N - metil - 2 - pirrolidinonnal reagáltatjuk. 2. Az I.- igénypont szerinti b) eljárás 4’ - triflúor - metil - 4,4” - dimetoxi - 1,1' : 2', 1" - tcrfcnil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 4' - jód - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenilt alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4’ - (4 - fluor- fenil)4,4” - dimetoxi - 1,1* : 2’,1” - terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 - [4,5 - bisz(4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1- il] - 4 - fluor - benzolt alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - (4 - klór - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1' : 2’,1” - terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 - [4,5 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1 - il] - 4 - klór - benzolt alkalmazunk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - (4 - bróm - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1' : 2’, 1” - terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 - [4,5 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1 - il] - 4 - bróm - benzolt alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4' - (3 - fluor - fenil) - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenil előállítására, azzal ^jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 - [4,5 - bisz - (4 - metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1 - il] - 3 - fluor - benzolt alkalmazunk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4’ - fenil - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ :2’,1”‘- terfenil előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1 - [4,5 - bisz(4- metoxi - fenil) - 1,5 - ciklohexadien - 1 - il] - benzolt alkalmazunk. 8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R az 1. igénypontban megadott — gyógyászati lag elfogadható adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk. 3 db ábra 7
