194528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás terfenil-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 194 528 8 gén-klorid gázt buborékoltatunk át 61,0 g 3,4 - bisz(4- metoxi - fcnil) - 2 - ciklohexen - 1 - on 300 ml ecetsavban és 215 ml ecetsavanhidridben készült oldatán. A hőmérséklet kb. 70 °C-ra emelkedik, és amikor csökkenni kezd, külső melegítéssel biztosítjuk a visszafolyatást. A gázáram leállításakor a melegítést is befejezzük, és egy éjszakán kevertetjük még a reakcióelegyet. Csökkentett nyomáson bepárolva az oldatot 61,86 g kívánt acetamido köztitermékhez jutunk. Op.: 142-145 “C. c) A 4' - amino - 4,4” - dimetoxí - 1,1’ : 2’,1” - terfenil előállításakor 10,0 g 4’ - acetamido - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’, 1” - terfenil 250 ml 2B etanolban készült oldatát és 30 ml 5N nátrium-hidroxid oldatot refluxálunk egy éjszakán át. Újabb 30 ml 5N nátriumhidroxidot adunk hozzá, és további 24 órán át refluxáljuk az oldatot. Ezután 23 ml sósavval reagáltatunk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml dietil-éter és 500 ml etil-acetát eiegyében felvesszük. A szerves oldószeres oldatot vízzel semleges kémhatására mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, 6,42 g kívánt amino köztiterméket nyerve. Op : 115-117 °C. d) A 4’ - jód - 4,4” - dimetoxi -1,1’ : 2’,1” - terfenil előállításához 53,9 g 4' - amino - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenil 79 ml sósavban és 120 ml vizben készült oldatát külső jeges fürdővel 0 °C hőmérsékletűre hütjük. 10 perc alatt 13,11 g nátrium-nitrit 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá. További tízperces kevertetés után 29,9 g kálium-jodid 100 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. Az oldatot egy éjszakán keresztül hagyjuk állni keverés nélkül, majd 30 percen keresztül gőzfürdőben melegítjük. Lehűlés után 2 liter etil-acetátot adunk hozzá, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 4 x 500 ml etilacetáttai extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 4 x 250 ml 10 %-os vizes nátrium-tioszulfát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 35,12 g kívánt jódozott köztiterméket kapva. e) A 4’ - trifluor - metil - 4,4” - dimetoxi -1,1’ : 2’, 1 ” - terfenil előállításánál 135,4 g bisz(trifluor - metil) - higany és 101,4 g rézpor 600 ml N - metil - 2 - pírrolidinonban készült szuszpenzióját 140 °C hőmérsékleten melegítünk 140 percen keresztül. 4’ - jód - 4,4” - dimetoxi - 1,1’ : 2’,1” - terfenil 500 ml N - metil - 2 - pirrolidinonban készült oldatát adjuk hozzá 90 perc alatt. A reakciókeveréket 150 °C hőmérsékleten melegítjük egy éjszakán át. Lehűlés után a reakciókeverékét 3 liter dietil-éterhez öntjük. A szerves oldatot 4 x 500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárít- ; juk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, szárazra pároljuk, és a maradékot Skelly B oldószerben kristályosítjuk, 27,15 g 4’ - difluor - metil - 4,4” - dimetoxi -. l.r :2',1” - tcrfcnilt nyerve. Op.: 82-84°C. Analízis a C2[H17F302 képlet alapján: számított: C: 70,38; H:4,78%; mért: C: 70,62; H:4,50%. Az alábbiakban felsorolt példákban a készítményekhez a találmány bármelyik aktív hatóanyagát felhasználhatjuk. 7. példa 4 A kemény zselatin kapszulákat a következő alkotó részekből állítjuk össze: mennyiség (mg kapszulánként) aktív hatóanyag 250 szárított keményítő 200 magnézi um-sztea rá t 10 Az alkotórészeket összekeverjük és 460 mg keveréket töltünk a kemény zselatin kapszulába. 8. példa A tablettát az alábbi alkotórészekből készítjük: mennyiség (mg tablettánként) aktív hatóanyag 250 cellulóz, mikrokristályos 400 szilicium-dioxid, kolloidális 10 sztearinsav 5 Az alkotórészeket összeőröljük, tablettákká préseljük. és 665 mg súlyú 9. példa Az aerosol oldatot az alábbi alkotórészekből készítjük : súlyszázalék aktiv hatóanyag 0,25 etanol 29,75 Propellant 22 (klór-difluor-metán) 70 Az aktív hatóanyagot az etanolla! összekeverjük és a keveréket a - 30 °C hőmérsékletre hűtött Propellant 22 egy részéhez töltjük, majd a töltőkészülékbe viszszük. A kívánt mennyiséget betöltjük a rozsdamentes acélpalackba, és a maradék vivőanyagot utána töltjük. Ezt követően felhelyezzük a palackokra a szelepet. 10. példa A 60 mg aktív hatóanyagot tartalmazó tablettákat a következő módon állítjuk össze : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
