194279. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-alkilezett dipeptid származékok előállítására
1 2 Az R4 és Rs csoportok által képzett heterociklusos gyűrűrendszerek előnyösen a következők lehetnek (a zárójelben a gyűrűrendszert a hozzákapcsolódó —COOR3 csoporttal együtt ábrázoló képlet jelét adjuk tneg): pirrolidin (A), piperidin (B),tetrahidro-izokinolin (C), dekahldro-izokinolin (D), oktahidro-indol (E), oktahidro-ciklopenta(b)pirrol (F), 2-aza-biciklo(2,2,2)oktán (G), 2-aza-bicildo(2,2,l)-heptán (H), spiro(/biciklo/2,2,l/heptán/-2,3-pirrolidin) (K), spiro(/bicikío/2,2, 2/oktán/-2,3-pirrolidin) (L), 2-aza-tricikío/4,3,0,269 /dekán (M), oktahidro-izoindol (0), oktahidro-ciklopenta/e/pirrol (P), 2,3,3a,4,5,7a-hexahidro-indul (0). A találmány szerinti eljárás során a) valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel, vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletekben R, R1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a tárgyi körben megadott, aprotikus szerves oldószerben, előnyösen metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dimetilformamidban, etil-acetátban, dimetoxi-etánban, hexánban, die tilé terben vagy tetrahidrofuránban, adott esetben savmegkötőszer, előnyösen egy ekvivalens tercier amin vagy piridin vagy szervetlen bázikus só, előnyösen nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében —80 5C és >150 °C közötti, előnyösen —20 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, és az észtercsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan lehasítjuk. Az irodalomból (például 4 350 704 US szabadalmi leírás és 49 605 és 46 953 EP közzétételi irat) ismertek az (I) általános képletű vegyületek előállítására olyan eljárások, melynek során a-halogén-karbonav-észtereket, illetve a megfelelő toziloxi- vagy meziloxi-vegyületeket aminosav-észterekkel vagy dipeptid-észterekkel reagáltatnak nukleofil szubsztitúció segítségével. Ehhez a reakcióhoz általában magas hőmérséklet szükséges, és a kitermelés, főként a mellékreakciókat elősegítő drasztikus reakciókörülmények miatt, igen alacsony. Gyakran szükséges, hogy a reakciót ezüstionokat katalizálják, például az a-halogén-karbonsav-észterek esetén, ami a kitermelést javítja, de az eljárást lényegesen megdrágítja. Optikailag aktív a-halogén-, a-meziloxi-, illetve a-toziloxi-karbonsav-észterek alkalmazása mellett is gyakran racém termékhez vezetnek. Egy másik, irodalomban ismert eljárás során, amely egyebek mellett a 32 26 768.1 DE közrebocsátási irat tárgyát képezi, a-ketoésztereket aminosavészterrel vagy dipeptidészterrel a megfelelő Schiff-bázissá alakítanak és ezt különböző redukáló szerekkel redukálják. Különösen alkalmas itt a nátrium-ciánbórlüdrid. Az eljárás hátránya, hogy a feldolgozás során kéksav keletkezik. A találmány szerinti eljárás feladata, hogy a fenti hátrányokat kiküszöbölje. A találmány szerinti eljárás során, attól függően, hogy milyen királis kiindulási anyagot használunk, Olyan (I) általános képletű vegyületek keletkeznek, melyekben az SN2-reakció során keletkezett kiralitás centrumok S- vagy a C betűvel jelölt kiralitás centrum RS-konfigurációban állnak. A találmány szerinti eljárás alapját képező reakció sztereokémiailag egyértelmű lefutású. Ezt megállapították az a-trifluor-metán-szulfoniloxi-karbonsav-észterek optikailag aktív aminokkal végzett reakciói sztélé oké m iái lefutásának tanulmányozása során (Effenberg és társai: Angew. Chem. 95, 50 /1983/), A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatók elő a következő vegyületek: N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzílészter, N-(l-R,S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alinil-S-prolinbenzilészter, N-( 1 -S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-S-prolinbenzilészter, N-(l-R,S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-S-prolin-benzilészter, N-( 1 -S-karbe toxi -3 -fenil -propil)-Ne-benzil oxi-karbonil-S-lizil-S-prolin-terc-butilészter, N-( 1 -S-karbe toxi-3 -fenil-propil)-S-tirozil-S-prolin-benzilészter, N-( 1 -S-karbe toxi-3-fenil-propil)-0-me til-S-tirozil-S- propil-benzilészter, N-( 1 -S-karbe toxí-3 -feníl -propü)-0-e til-S-tirozil-S-prolin-benzilészter, ( N-( 1 -S-karbetoxi-3 -fenil -propil)-S-alamil-S-pipekolsavbenzilészter, N-(l-S-karbe toxi-3-ci klohexil-propil)-S-alamil-S-pipekolsav-benzilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-S-alamil-S-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butilészter, N-(l -S-karbe toxi-3-ciklohexil-propil)-S-alanil-S-l ,2,3, 4- te trahi dro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butilész ter, N-(l-S-karbe toxi-3-fenil-propil)-N£-benzil-karbonil-5- lizíl-S-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavterc-butilészter, N-(l -S-karbetoxi-3-feníl-propil)-0-etil-S-tirozil-S-l ,2, 3,4-te trahi dro-izokinolin-3-karbonsav-terc-butilész tér, N-(l-S-karbe toxi-3-fenil-propil)-S-alanil-3S-dekahidroizokinolin -3 -karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbe toxi-3-fenil-propil)-S-alanil-(2S,3aS,7aS)oktahidro-indol-2-karbonsav-benzilészter, N-(l-S-karbe toxi-3 -ciklohexil-propil)-S-alanil-(2S,3aS, 7aS)-ok tahi dro-in dol-2 -karbonsav-benzilész ter, N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil)-Ne-benziloxi-karbonil-S-lizil-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indol-2-karbonsavterc-butilészter, N-(l-S-karbetoxi-3-ciklohexil-propil)-N -benziloxikarbonil-S-lizil-(2S,3aS,7aS)-oktahidro-indol-2-karbonsav-terc-butilészter, N-(l-S-karbe toxi-3-fenil-propil)-0-me til-S-tirozil-)2S, 3aS,7aS)-oktalűdro-indol-2-karbonsav-benzilészter, N-(l -S-karbetoxi-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-(2S,3aS 7aS)-oktahidro-indol-2-karbonsav-benzilészter, N-(l -S-karbetoxi-3-ciklopentil-propil)-S-alanil-(2S, 194.279 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
