194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 Példák 1. példa N^lS-karbetoxi-3-fenil-pripil)-S- alanil-2S,3aR, 7aR-oktahidroindol -2-karbonsav-benzil-észter (= Diasztereomer A 11) és N-(lS-karbetoxi-3-fenilpropil)-S- alanU-2R,3aS,7aS-oktahidroindol-2-karbonsav-benzilészter (=Diasztereomer B 11).. 2,5 g N-(lS-karbetoxi-3-fenil-propill-S-alanin, 1,22 g 1 -hidroxi-benzotriazol, 2,5 g (d,l)-2p, 3aß,7a/3oktahidroindol-2 karbonsav-benzil-észter-hidroklorid, 1,25 ml N-etilmorfolin és 2 g diciilo-hexil-karbodiimidet 0°C hőmérsékleten 20 ml dimetil-formamidhoz adunk. Az elegyet 1 óra hosszat 0°C hőmérsékleten keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, ezután egy éjszakán át 20—25°C hő mérsékleten kevertetjük. A reakció-elegyet 25 ml jégecettel hozzuk össze, a lecsapódó karbamidot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatot bepároljuk, a kapott maradékot 50 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az A 11 és B 11 diasztereomerek elegyét kapjuk, ezt kovasav gélen ciklohexán és etilacetát 4:1 arányú elegyével, eluálva, a diasztereomerek elválaszthatók. Rfaz A 11 sztereomer esetében: 0,36 Rf a B 11 sztereomer esetében: 0,34. Az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 2 — 6. példa vegyületeit. 2. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR, 7aR-oktahidroindoI-2-karbonsav -terc-butil-észter (= Diasztereomer A 12) 1 H-MMR-adatok: 1,25 (d+t, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,3 -3,6 (m, 18H), 4,2 (q, 2H), 4,4 (m, 1H), 7,3 (s, 5H). 3. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanil-2S,3aR, 6aR-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsavbenzilészter (= Diasztereomer A 13). ‘H-MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,3-2,4 (m, 10H), 2,3-3,4 (m, 6H), 4,1 (q, 2H), 4,55 (d 1H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4 (s, 5H). 4. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 8aR)-dekahidrociklohepta (b) pírról 2-karbonsavbenzilészter (= Diasztereomer A 14). 1 H-MMR-adatok: 1,2 (d+t, 6H), 13-2,4 (m, 14H) 2,3-3,4 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,6 (m, 1H), 5,2 (s,2H) 7,25 (2, 5H), 7,4 (s, 5H). 5. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 6aR, oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsavterc-butüészter (^Diasztereomer A 15) ‘H MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 13“ 2,4 (m, 10H), 1,4 (s, 9H), 2,3-3,4 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,6 (ni, 1H), 7,2 (s, 5H). 2 6. példa N-l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 8aR-dekahidrociklohepta (b) pírról 2-karbon$avterc-butil-észter (= Diasztereomer A 16) ‘H-MMR-adatok: 1,1 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,4-2,5 (m, 14H), 2,3-3,4 (m, 6H), 4,1 (q, 2H) 4.7 (m, 1H), 7,3 (s, 5íf). 7. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanü-2S, 3aR, 7aR-oktahidroin dol-2-karbonsav-hidroklorid A. módszer: 3.7 g az 1. példa szerinti A 11 diasztereomert 25 ml etanólban oldunk, majd 100 mg 10%-os palládiumos aktív szén hozzáadása után az elegyet 20—25°C hőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort elkülönítjük, az oldathoz 0,5n etanolos sósavat adunk, amíg a reakció-elegy savanyú nem lesz. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot dii/.opropil-éterrel eldörzsöljük. 400 mg cím szerinti terméket kapunk, op.: 198-200°C. ‘H-MMR-adatok (szabad bázisra: 1,0— 3,0 (m, 19H), 3,0-3,3 (t, 1H), 33-3,9 (m, 3H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4,4-4,7 (széles s, 4H), 7,2 (s, 5H). 8. módszer: 3.8 g a 2. példa szerinti A 12 diasztereomert 5 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldatot vízmentes sósavgázzal telítjük, ezután 16 óra hossazt 20—25°C hőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban betöményítjük. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. Hozam: 550 mg. 8. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, őaR-oktahidrociklopenta (b) pirrol-2-karbonsavhidroklorid A 7. példa A módszere szerint eljárva és kiindulási anyagként a 3. példa A 13 diasztereomeijét alkalmazva a cím szerinti vegyülethez jutunk. ‘H-MMR-adatok: 13 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,2-3.8 (m, 16H), 4,15 (q, 2H), 4,2-4,6 (m, 4H), 73 (s, 5Hj. 9. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-propil) -S-alanil-2S, 3aR, SaR-dekahidrociklohepta (b) pinol-2-karbonsavhidroklorid A 7. példa A módszere szerint eljárva és kiindulási anyagként a 4. példa A 4 diasztereomeijét alkalmazva a cím szerinti vegyületet kapjuk. ’H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,2— 3,8 (m, 20H), 4,2 (q, 2H), 4,0-4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). A 8. és 9. példák vegyületei előállíthatók az A 5, illetőleg A 6 diasztereomerekből is a 7. példa B módszere szerint. 194.278 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
