194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 194.278 2 10. példa N-(l-S-karboxi-3-fenil- propil)-S-alanü -2S, 3aR, 7aR-oktahi droindol-2-kar bonsav 1 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-propil) -S-alanü-2S, 3aR, 7aR-oktahidroindol-2-karbonsavJiidrokloridot 10 ml vízben oldunk, majd ehhez 2 mól ekvivalens mennyiségű kálium-hidxoxidot és 10%-os feleslegben 4n kálium-hidroxid-oldatot adunk. 8 órás kevertetés után a reakdóelegyet 2n sósavval 4 pH értékre állítjuk be, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etüacetatban felvesszük, a lecsapódó sót szűréssel eltávolítjuk, az etil-acetátos oldatot bepároljuk, a maradékot düzopropil-éterrel eldorzsöljük és leszűrjük. Hozam: 0,6 g. 1 H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,2-3,8 (m, 18H), 4.0- 4,6 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 11. példa N-(l-S-karboxi -3-fenil-propíI) -S-alanil-2S, 3aR, 6aR-oktahidrociklopenta (b) pirrolr2-karbonsav A 10. példában leírtak-szerint eljárva és kiindulási anyagként a 8. példa vegyületét alkalmazva, a cím szerinti vegyülethez jutunk. 1 H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1 2-3,8 (m, 16H), 4,05-4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 12. példa N-(l-S-karboxi -3-fenil-propil)- S-alanil-2S, 3aR, 8Ar-dekahidrociklohepta (b) pirrol-2-karbonsav A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 9. példa vegyületét használjuk. ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3-3,9 (m, 20H), 4.0- 4,7 (m, 4H), 7,2 (s, 5H). 13. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo -propü) -S-álanil-2ß 3aft 7a0-oktahidroíndol-2-karbonsav -terc-butil-észter 2,5 g N-(l-S-karbetoxi-3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanint, 1,2 g 1-hidroxi-benztriazolt, 2,5 g 2ß~3aß, laß oktahieroindol-2-karbonsav-terc-butil-észter-hidrokloridot (d, 1) 1,25 ml N-etil-morfolint és 2 g didklohexükarbodiimidet 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd ezt követően 20-25°C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. A reakció-elegyet 25 ml etil-acetáttal hintjük. A lecsapódó karbamidot szűréssel eltávolítjuk, az oldatot vákuumban betöményítjük. A kapott maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, ezt követően betöményítjük, ily módon 3 g cím szerinti vegyületet kapunk diasztereomerelegyként. ‘H-MMR-adatok: 1,2 (s. 9H), 0,9-2,6 (m, 18H), 3,5-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H). A diasztereomer elegyet kovasavgéllel töltött oszlopon átáramoltatva, eluálőszerként ciklohexán-etilacetát elegyét alkalmazva az optikailag aktív vegyöleteket választhatjuk. 14-28. példák A 13. példában leírtak-szerint állítjuk elő a következő példákban ismertetett vegyületeket. 14. példa N-fl-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3 3ap, 6a/3-oktahídrociklopenta (o) pirrol-2-karbonsav-tero-butil-észter 1 H-MMR-adatok: 1,2 (s, 9H), 0,9-2,5 (m, 16H), 3,5-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H). 15. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2S, 3aR, 8aR-dekahidrodklohepta- (b) pirrol-2-karbonsav-terc-butil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,4 (s, 9H), 1,0-2,8 (m, 20H), 3,4-5,1 (m, 6H), 7,2-8,2 (m, 5H). 16. példa N-(l-S-karbetoxi-3-fenil -2-oxi-propil) -S-alanil-2/3, 3ap, 7a/3-oktahidroindol-2-karbonsav-benzil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4— 2.4 (m, 10H), 2,4-3,9 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,3-4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,0 (m, 5H). 17. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanü-2/3, 3aß 6a/3-oktahidrodklopenta (b) pirrol-2-karbon-sav-benzilészter ‘H-MMR-adatok: 1,25 (dri, 6H), 1,4-2,4 (m, 8H), 2,4-3,8 (m, 6H), 4,2 (q, 2H), 4,3-4,8 (ni, 1H), 5.2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,0 (m, 5H). 18. példa N41-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propü) -S-alanil-2/3, 3ap, 8a/3oktahidrodklohepta (b) pirrol-2-karbonsav-benzil-észter ‘H-MMR-adatok: 1,2 (d, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,4— 2.5 (m, 12H), 2,4-3,8 (m, 6H), 4,2 (q,2H), 4,3-4,8 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,2 (s, 5H), 7,4-8,0 (m, 5H). 19. példa N(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3, 3ap, 7a/3-oktahidroindol-2-karbonsav-trifluoracetát 2,6 g a 13. példa szerinti diasztereomer-elegyet 15 ml tri fluor-e cetsavban 2 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten keverünk. Az oldatot vákuumban bepároljuk a maradékot düzopropil-éterrel eldörzsöljük, majd leszűrjük. Hozam: 0,8 g. ‘H-MMR-adatok: 12 (d+t, 6H), 1,3-3,6 (m, 16H) 4.2 (q, 2H), 4,1-4,6 (m, 4H), 7,3-8,1 (m, 5H). 20. példa N-(l-S-karbetoxi -3-fenil-3-oxo-propil) -S-alanil-2/3 3aft 6a/3-oktahidrodklopenta (b) pirrol-2-karbonsav-trifluoracetát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
