194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására

1

194.278'

2

n

Y

Z

R2

a kettősgyűrű konfigurációja

EDS0

0

H

H

H

2S,3aR, 6aS

700

0

H

H-C2Hs

2S, 3aR, 6aS

40

1

H

H

H

2S, 3aR, 7aS

800

1

H

H-CjH5

2S, 3aR, 7aS

55

1

H

H

H

2S, 3aS, 7aR

850

1

H

H-C2Hs

2S, 3aS, 7aR

65

2

H

H

h

2S, 3aR, 8aS

1080

2

H

H-C2Hs

2S, 3aR, 8aS

110

1-O-c

2h5

2S, 3aR, 7aS

180

A táblázat fejlécében szereplő megjelölések az (I) általános képletre vonatkoznak.

20

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik:

Kiindulási anyagok előállítása

Példa

2/3, 3a/3, 7a/3-oktahidro-indol-2-karbonsav

a) N-acetil-3a/3,7a/3-oktahidro-indol

77 g indolt 700 ml jégecetben oldunk, ehhez 3,5 g platina-oxidot adunk. Az elegyet 16 óra hosszat 20— 25°C hőmérsékleten 100 atm nyomáson, majd ezt követően 20—25°C hőmérsékleten normál nyomáson hidrogénezzük mindaddig, amíg a hidrogén felvétel meg nem szűnik. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben felvesszük, majd telített kálium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük, ezután a vizes fázist metilén-kloriddal négyszer extraháljuk, majd a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk.

A maradékot 250 ml piridinben felvesszük, 93 ml ecetsavanhidriddel hozzuk össze, majd az elegyet 12 óra hosszat 20—25°C hőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a piridin ledesztillálása után a maradékot vízzel elegyítjük, majd koncentrált vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist 2n sósavval, majd vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk, a maradékot desztilláljuk. Hozam: 85 g, forráspont: 91-95°C/0,5 Hgmm.

b) N-acetil-2-metoxi-3a/3,7a/3oktahidro-indol

54 g N-acetü-3a/3, 7a/3-oktahidro-indolt metanolban oldunk, majd tetrametil-ammónium-tetrafluor-borátot adunk az oldathoz, /Liebigs Ann Chem. 1719 (1978)/, majd desztilláljuk, a maradékot 500 g kovasav gélen keresztül átszűrjük, eluálószerként etil-acetátot használunk. Az etil-acetátos oldatból bepárlás után 53,6 g rím szerinti vegyületet kapunk, Rf (vékonyréteg kromatográfiával): 0,33 (kovasav-etil-acetát).

c) N-acetil-2/3, 3a/3, 7a/3-oktahidro-indol-2-karbon- 2g sav-nitril

49,8 g N-acetil-2-metoxi- 3a/3, 7a/3-oktahidro-indolt 250 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz —40°C hőmérsékleten 25 g trimetil-szilil-cianidnak 50 ml metilén-kloriddal készült oldatát csepegtetjük. Ezt köve- 3Q tőén 35,90 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk az elegyhez oly módon, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —20°C-t ne lépjen túl. A reakció-elegyet 2 óra hosszat —20°C hőmérsékleten tartjuk, ezután az elegyet lassan 0°C-ra hagyjuk fölmelegedni, majd egy éjszakán át 0°C hőmérsékleten .ezután tovább egy óra a 35 hosszat 20—25°C hőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez vizet adunk, további 10 percig ismét keverjük. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, az egesített szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk, a maradékot di-izopropil-éterrel eldörzsöljük. Hozam: 47 g, Op.: 128-130°C.

40

45 d) 2/3, 3aß, 7a/3-oktahidro-indol-2-karbonsav

10 g N-acetil-2/3, 3aß, 7a/3oktahidro-indol-2-karbonsav-nitrilt és 30 ml koncén trait'hidrogén-bro,.úd elegyét 2 óra alatt felforralunk. A hidrogén-bromidot gQ ezután ledesztilláljuk, a maradékot kevés aceíonnal eldörzsöljük, majd leszűrjük. A kapott terméket vízben oldjuk, a vizes oldatot gyengén bázikus ioncserélővel 6,0 pH értékre állítjuk. Szűrés után az oldatot bepároljuk, a maradékot kovasavgélen metilén-klorid metanol, ecetsav és víz 20:10:0.5:0,5 arányú elegyé- 55 vei átszűrjük. Az eluátumot betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Hozam: 7,6 g 1H-MMR—Spektrum51 1,0-2,5 (m, 11H), 3,4-3,9 (m, 1H), 4,0-4,5 (m, 1H), 7,5-8,3 (s-széles, D20-val felcserélhető)

x A H-MMR spektrum vizsgálatokat CDCl3-ban vé- 60 ge2tük, az eredmények ppm-re vonatkoznak.

7