194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 194.278 2 bázisok vagy savak segítségével, optikai antipódokra, tiszta enantiomerekre válasszuk szét. Abban az esetben, ha az (1) általános képletű vegyületeket racemátként kapjuk, e vegyületeket ismert módon, például sóképzéssel, optikai aktív bázisok vagy savak segítségével enantiomerekre bonthatjuk szét. Az (1) általános képletű vegyületek belső sót képeznek. Ezek az amfoter vegyületek savak vagy bázisok segítségével sókat képezhetnek. A sókat ekvivalens mennyiségű sav vagy bázis hozzáadásával ismert módon állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói intenzív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. E vegyületeket tartalmazó készítményeket különféle eredetű magas vérnyomásos állapotok kezelésére alkalmazhatjuk, a találmány szerinti készítmények az (I) általános képletű vegyületek mellett más, szinergizmust nem mutató vémyomácsökkentő, értágító vagy diuretikus hatású vegyületeket is tartalmazhatnak. E vegyületeket az irodalom ismerteti /Erhardt -Ruschig: Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim (1972)/. A találmány szerinti készítmények intravénásán szubkután vagy perorálisan adhatók be. Orális adagolás esetén a dózis értéke 1 — 100 mg, előnyösen 1-40 mg, átlagos súlyú felnőtt beteget véve figyelembe. Súlyos esetekben a dózis értékét növelhetjük, minthogy a vegyületek az eddigi tapsztalataink szerint nem mutatnak toxikus tulajdonságokat. A dózis értéke csökkenthető is, ez különösen akkor indokolt, ha a beteg egyidejűleg diuretikus készítményeket kap. 5 10 15 20 25 30 A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan beadható készítményekké alakíthatjuk. A hatóanyagokhoz ismert segédanyagokat, hordozóanyagokat, stabilizátorokat, közömbös hígítószereket adva ismert módon alakítjuk ki a készítményeket például tablettákat, drazsékat, kapszulákat, vizes, alkoholos vagy olajos szuszpenziókat, oldatokat. A közömbös hordozóanyagok közül említjük meg a gumíarábikumot, magnézium-karbonátot, kálium-foszfátot, tejcukrot, glukózt vagy keményítőt, elsősorban a kukoricakeményítőt. A tablettázásnál száraz vagy nedves granulákat készítünk. Az olajos hordozóanyagok közül például a növényi vagy állati eredetű olajak jöhetnek figyelembe, így napraforgómag-olaj, vagy csukamájolaj. A szubkután vagy intravénás felhasználásra szánt készítmények esetében a hatóanyagokat továbbá ezek fiziológiailag megfelelő sóit ismert anyagokkal, oldószerekkel, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyagokkal alakítjuk oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá. Oldószerként számításba jöhet például víz, fiziológiás konyhasó-oldat, vagy alkoholok, így Íéldául etanol, propanol vagy glicerin, emellett cuoroldatok, így glükóz- vágj/ mannit-oldat, továbbá a fent említett oldószerek elegye. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek rendkívül hatásosak, ezt bizonyítják az 1. táblázatban ismertetett adatok. A táblázatban lévő eredmények olyan vizsgálatokhoz tartoznak, amelynek során narkotizált patkányoknak intraduodénálisan 310 mg, angio-tenzin I került beadásra 30 perccel a vizsgált hatóanyagok beadása után. Mértük a vérnyomás növekedés gátlását. Az 50%-os gátlást EDS0 ér: tékkel fejeztük tó. 1. Táblázat A 3a és a (6+n)a szénatomon lévő hi drogén atomok cisz konfirugációja n X Y Z r2 Rt EDso ( ug/kg) 0 H H-c2h5-ch3 40 0 H H H-ch3 700 1 H H-c2h5-ch3 50 1 H H H-ch3 600 2 H H —c2h5-ch3 230 2 H H H-ch3 840 1-O-C2Hs-ch3 390 A táblázat fejrészében szereplő megjelölések az (I) általános képletű vegyületre vonatkoznak. A 3a és (6+n)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok transz-konfirugációjúak, X * fenil-, Rj ■ metil) 6
