194278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként biciklusos dipeptideket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására
1 cisz izomereket tartalmaz, a képletben n értéke a fenti. Amennyiben fém-katalizátorként a hidrogénezéshez platinát vagy Raney-nikkel használunk, 70-90% endocisz és 10-30% transz azabidklo-alkán-2-karbonsavat kapunk. Alkalmazhatunk azonban más, nemesfém vagy nikkel katalizátorokat is. A katalitikus hidrálásnál kialakuló izomer arány a reakció körülményektől és az alkalmazott katalizátortól függ. Rh/Al2 03 mellett Pt/C is alkalmazható a redukcióhoz, ez esetben azonban megnövekszik a transz izomerek aránya. A redukció idejét a hidrogén nyomás növelésével csökkenteni tudjuk. A redukció hőmérsékletét azonban célszerű alacsonyan tartani Akataütikushidrogénezéshez oldószerként célszerűen etanolt, metanolt, etil-észtert, dioxánt, ecetsavat vagy ezen oldószereit elegyét használhatjuk. Azok a (III’) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, vagy 1—10 közötti egész szám, továbbá W’ jelentése hidrogénatom és ahol a (III’b) általános képletű transz izomerek aránya 50% felett van — a képletben n értéke a fenti — a (XXIa) vagy (XXIb) általános képletű vegyületek - n értéke a fenti - redukciójával állíthatók elő. E vegyületek redukciójához bór-amin-komplexeket vagy komplex bór-hidrideket használunk, a műveletet rövidszénláncú alkoholokban végezzük. Különösen előnyös, ha redukálószerként nátriumbór-hidridet használunk valamely alkoholban, így például metanolban, etanolban vagy izoprop an ólban, különösen előnyösen használható az amin-bór-komplexek jégecetes oldata. A tiszta endo-cisz és transz (IlI’a), illetve (III ’b) általános képletű vegyületek elkülönítését kromatográfiás eljárással vagy kristályosítással végezzük. Különösen kedvező a tiszta (III’a) általános képletű endo cisz vegyületek előállításánál, ha a katalitikus hidrogénezésnél keletkező diasztereo-izomerekelegyét frakcionált kristályosításnak vetjük alá. A tiszta transz (III ’b) általános képletű vegyületeket célszerűen frakcionált kristályosítással különítjük el az amin-bór-komplexszel végzett redukciónál keletkező diasztereomer elegy bői. A (IIFa) vagy (IH’b) általános képletű vegyületek vagy e vegyületek elegye ismert módon /így például Houben-Weyl: VIII. kötet (1952)/ 1—18 szénatomos alkil- vagy 7—10 szénatomos aralkil-észterré alakíthatók át. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületek — a képletben Y és Z jelentése hidrogénatom, Rj = metil, R2 = metil vagy etilcsoport, X jelentése fenilcsoport — ismertek. (37 231. sz. európai szab. bej.) A (II) általános képletű vegyületek különféle eljárásokkal állíthatók elő. Az egyik megoldás szerint egy (VII) általános képletű ketonból indulnak ki e vegyületet ismert módon, Mannrch-reakdóval, egy (VI) általános képletű, valamint egy (XXII) általános képletű vegyület segítségével — a képletben Rj és W jelentése a fenti — (5ÖCIII) általános képletű vegyülétté alakítanak, a képletben Rj, R2, X és W jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogyha W jelentése egy hidrogénezéssel lehasítható csoport, célszerűen benzilcsoport, az esetben R2 jelentése W jelentésétől eltérő kell lejben. Abban az esetben, ha W csoportot például palládium «gltségével hidrogénezéssel lehasítják, olyan (II) általános képletű vegyületeket kapnak, ahol a képletben Y és Z jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha 2 a W csoportot valamely'savval például tri fluor-e cetsavval vagy sósavval egy közömbös szerves oldószerben, mint például dioxánban hasítják le, olyan (II) általános képletű vegyületeket kapnak, ahol a képletben YésZ együttes jelentése egy oxigénatom. A (XXIII) általános képletű vegyületeket oly módon is elő állíthatók, ha valamely (V) általános képletű vegyületet egy (XXII) általános képletű vegyülettel ismert módon Michael addiciónak vetnek alá. Különösen eredményesen alkalmazható ez az eljárás olyan (XXIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R! jelentése metil-, R2 jelentése etil- és X jelentése arilcsoport. A (XXIII) általános képletű vegyületek diasztereoizomer-e légy ként képződnek. Előnyösek azok a XXIH) általános képletű diasztereomerek, ahol a csillaggal jelölt szénatomok S konfigurációjúak. Ezek a vegyületek átkristályosítással vagy kíomatográfiával (például kovasav-gélen) különíthetők el. A következő lépésben, a W csoport leszaldtása során az aszimmetrikus szénatomok konfigurációja már nem változik. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek előállítása a (III) általános képletű vegyietekből kiindulva történik. E vegyületeket valamely, a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó (XXIV) általános képletű 2-aminokarbonsavakból kiindulva állítjuk elő. A képletben V jelentése egy védőcsoport, Rj jelentése a fenti. A reakciót ismert módon végezzük, a V védőcsoportot, a reakció befejeződése után lehasítják, védőcsoportként benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport jöhet figyelembe. A (II) általános képletű vegyületnek a (III) általános képletű vegyietekkel való reakciója során (Î) általános képletű vegyietekhez jutunk. Ez a reakdó a pepiidké miában ismert kondenzációs reakciók szerint megy végbe, kondenzációs szerként használhatunk didklohexil-karbodiimidet és 1-hidroxi-benzotriazolt. A W csoport hidrogenelitikus lehasításánál katalizátorként célszerűen palládiumot használunk, a W csoport savas lehasításánál savként célszerűen trifluorecetrav- vagy sósav szerepelhet. A (III'), (IV) és (I) általános képletű vegyületek ':'ent leírt előállítási eljárásánál a közbenső termékek konfigurációja a 3a és a (6+n)a helyzetben lévő szénatomok tekintetében változatlan marad. Abban az eSetben, ha a 3a és a (6+n)a helyzetben lévő szénatomokon a hidogénatomok konfigurációja transz helyzetű, a vegyületeket részben tiszta diasztereomerként, részben a diasztereomerek-elegyeként kapjuk. A diasztereomerek 2/3, 3ac^ (6+n)a$ illetőleg 2/3, 3a/3, (6+n)ao-konfirugációt mutatnak. Ezeket az izomereket átkristályosítással vagy kromatográfiával választhatjuk el. Abban az esetben, ha a (III’), a (IV) vagy (I) általános képletű vegyületek előállításánál kiindulási anyagként olyan vegyületeket használunk, amelyekben a 3a és a (fbn)a helyzetű szénatomokon lévő hidrogénatomok cisz konfirugációjúak, csaknem kizárólag exo (iil. ß) izomereket kapunk. A kapott anyag átkristályosítással vagy kromatográfiával a kis mennyiségű egyéb izomertől megszabadítható. A fenti eljárásokkal előállított (IO’) általános képletű vegyületek racém elegy formájában kaphatók és mint ilyenek használhatók fel a további reakdó lépésekhez. De lehetőség van arra is, hogy a kapott raoemátokat ismert módon sóképzéssel, optikailag aktív 194.278 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
