194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 indulási anyagként 6,45 g 3,3-etiléndioxi-5a, lOa-epoxi-17a-trimetilszilüoxi-ösztra-9(l l)-én-l 7/3-karbonitrilt használunk és kromatografálás után 2,61 g, cím szerinti terméket kapunk. 200 mg terméket 2 cm3 izopropil-éterből visszafolyatási hőmérsékleten átkristályosítva 140 mg tiszta terméket kapunk, op.: 120 °C. Analízis a C25H30O4 képlet alapján (mólsúly 398,56) számított: C% 75,34; H% 8,6; talált: C% 75,1 ;H%8,7. B lépés: 17|3-Hidroxi-3-oxo-10/3-(l -pentinil)-19-n or- 17a-pregna-4,9(11 )-dién-21-karbonsav-7-lakton All. példa B. lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g A lépés szerinti terméket használunk és kromatografálás után 1,13 g cím szerinti terméket kapunk. Ezt a terméket 2 cm3 metilénkloridban feloldva és 10 cm3 izopropiléter hozzáadásával átkristályosítjuk. 970 mg tiszta terméket kapunk, majd 910 mg újabb terméket kapunk a második átkristályosítás után. Op.: 123 °C. Analízis a CjöHaíOs képlet alapján (mólsúly 392,52) számított: C% 79,55; H% 8,22; talált: C% 79,6 ;H%8,3. [a]D = +41° ± 1° (c = 1% kloroform). 13. példa 17/3-Hidroxi-l 0j3-(but-l -ínil)-ösztra-4,9( 11 )-dién -3-on A) A 17-helyzctű keton-csoport redukálása: 385 mg nátrium-bórhidridet hozzáadunk 770 mg, all. példa A lépése szerint előállított 10(l-{but-l-inil) -3,3-(etilén-dioxi)-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-17-on 15 cm3 etanollal készített oldatához. 45 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 770 mg terméket kapunk, op.: 195 °C. B) A ketál savas hidrolízise és a A* egyidejű kialakítása: A fent kapott termékből 770 mg-ot feloldunk nitrogénáramban, 50-60 °C-on, 15 cm3 etanolban. Hozzáadunk 0,8 cm3 0,5 n sósavat, majd 4 óra hosszat melegítjük, szárazra pároljuk, metilénkloridban felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 750 mg gyantát kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk. Eluálószerként petroléter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyét használjuk. Rf = = 0,33. 630 mg terméket kapunk, melyet 6 cm3 izopropiléterben visszafolyatási hőmérsékleten feloldva átkristályosítunk, majd leszűrjük, felére bepároljuk, megindítjuk a kristályosodást, lehűtjük, elkülönítjük, jeges izopropiléterrel mossuk, majd szántjuk. 485 mg terméket kapunk, op.: 95 °C. [a]D=+136 ± 2° (c = 1% kloroform). 14. példa 17(3-Hidroxi-10(3-(pent-l -inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A 13. példa szerint járunk el, 570 mg 10/3-(pent-l - inil)-3,3-(etilén-dioxi)-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-17- ont használunk, melyet a 12. példa A lépése szerint állítunk elő, 280 mg terméket kapunk. [<*][) = +134° ± 2° (c = 1% kloroform). 15. példa 170-Hidroxi-lO/3-(prop-l -inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A 13. példában leírt módon járunk el, kiindulási anyagként 520 mg lO0-(prop-l -inil)-3,3-(etilén-dioxi)- 5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-17-ont használunk, melyet a 4. példa A lépése szerint állítunk elő,.206 mg kívánt terméket kapunk, op.: 154 °C. [oí]d = 130° ± 1° (c = 1% kloroform). 16. példa 17j3-Hídroxi-3-oxo-7a-propil-l 0j3-(l -j>ropinil)-19-nor- 17a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav-'y-lakton A 9. példa szerint járunk el és a 10. példa szerinti terméket használjuk kiindulási anyagként és a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 110 °C, Rf * 0,2 (eluálószer cíklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegye). Analízis a C27H34KO5 képlet alapján: számított: C% 79,77; H% 8,43; talált: C% 76,6 ;H%8,5. 17. példa 7a-Acetiltio-17/3-hídroxi-3-oxo-10/í-(l-propinil)-19- nor-17a-pregna-4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav-7-lakton A 8. példa szerint járunk el, kiindulási anyagként a 10. példa szerinti terméket használjuk és a kívánt terméket kapjuk, Rf = 0,1 (eluálószer: diklórmetán és aceton 9 : 2 arányú elegye). Analízis a C26H30SO4 képlet alapján (mólsúly: 458,59): számított: C% 71,20; H% 6,89; S% 7,31;' talált: C% 71 ;H%6,8 ; S% 7,2. 18. példa lO0-(3-Hidroxi-l -propinil)-170-hidroxi-ösztra-4,9(l 1)dién-3-on A) A 17-helyzetű ketoncsoport redukciója 58 mg nátriumbórhidridet hozzáadunk a 6. példa B lépése szerint előállított 290 mg 3,3-(etilén-dioxi)- 5a-hidroxi-l 0j3:[3-(2RS-tetrahidropiraniloxi)-l -propinil]-ösztra-9(ll)-én-l 7-on 6 cm3 metanollal készített oldatához. 2 óráig keverjük, majd vízzel hígítjuk, metilénkloriddal extraháljuk és szárazra pároljuk. 300 mg terméket kapunk. B) A ketál savas hidrolízise A fenti terméket felvesszük 6 cm3 metanolban, hozzáadunk 3 cm3 0,5 n sósavat, 1 óra hosszat keverés közben vízzel hígítjuk, a kristályosítást beindítjuk, elválasztjuk, szárítjuk és 166 mg cím szerinti terméket kapunk, amely metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítva 204 °C-on olvad. [a]f) = *124° (c = 1% kloroform). 19. példa 17/3-Hídroxi-3-oxo-10/3-(l-propinil)-19-nor-17a-pregna-1,4,9(1 l)-trién-21 karbonsav-7-lakton 2 g, 4. példa szerint kapott termék 20 cm3 toluol - lal készített szuszpenzióját 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3,2 g fenil-szelenil-anhidrid 194.276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
