194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 hozzá, majd 90 cm3 vízzel hígítjuk, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. 1,21 g kívánt anyagot kapunk, op.: 204 °C. B lépés: 17/3-hidroxi-3-oxo-l O0-{1 -propinil)-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonja Nitrogénáramban -5 °C-on 3,6 cm3 all il-te trame - til-foszforodiamidát 15 cm3 te trahidrofuránnal készített oldatát adjuk 15 perc alatt 23 cm3 butil-litium 1,6 mólos hexános oldatához és 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránhoz. Ezt az oldatot 1 óra hosszat keverjük —30 °C-on, majd 5 perc leforgása alatt 1,78 g, előzőleg kapott terméket adunk hozzá. 2 óra 20 perc múlva az elegybe keverés közben 30 perc alatt 38 cm3 2 n sósavat vezetünk, majd kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 30 cm3 etanolban, hozzáadunk 6 cm3 6 n sósavat, az elegyet 50 °C-on 1 óra 15 percig melegítjük, majd azctanolt ledesztilláljuk. Metilénkloridban felvesszük, majd vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, 60-80 °C- on forró petroléter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 920 mg terméket kapunk. A terméket 2 cm3 metilénkloridban ismét felvesszük, szűrjük, hozzáadunk 10 cm3 izopropilétert, majd addig koncentráljuk, amíg kristályok nem keletkeznek, lehűtjük, elkülönítjük és szárítás után 790 mg terméket kapunk. Op.: 200 °C [a]£>: +32° (c = 1% kloroformban). 5. példa 170-hidroxi-3-oxo-lO0-(fenil-etinil)-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav 7-laktonja A lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-10í3-(feníl-etinil)-17a-trimeülszililoxi-ösztra-9(l l)-én-l 7/3-karbonitril 50 cm3 etil-magnéziumbromid 1 mólos éteres oldatába cseppenként 8 cm3 fenilacetilént adagolunk, majd az egészet 30 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 6,45 g 5a, 10a-epoxi-3-oxo-l 7a-trimetilszililoxí-ösztra-9(l l)-én-l 7j3-karbonitrilt adunk hozzá és az egészet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 óra hosszat melegítjük 35 °C-on. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, ammóniumklorid odatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és 8,9 g terméket kapunk. Ezt sziliciumdioxidon kromatografáljuk és ciklohexán és etilacetát 9 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 4,6 g terméket kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk és 3,47 g kívánt termék keletkezik. Op.: 176 °C. B lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-10/3-(feniJ-etinil)ösztra-9(l l)-én-17-on: •A fent kapott termékből 3,1 g-ot 31 cm3 etanolban és 3,1 cm3 nátríumhidroxidban keverünk, majd hozzáadunk 10 cm3 etanolt és a keverést még 2 óra hosszat folytatjuk. 100 cm3 vízzel hígítjuk, elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és 2,49 g terméket kapunk, amely 199 °C-on olvad. C lépés: 17/3-Hidroxi-3-oxo-lO0-(feniI-etinil)-19-nor- 17a-pregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav 7 -laktonja. 10 cm3 n-butil-litium 1,6 mólos hexános oldatát —70 °C-ra hűtjük, 10 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd -70 °C-on 1,6 cm3 allil-N,N-N’,N’-tetrametil-foszforo-diamidát 10 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és 1 óra hoszszat hagyjuk -10 °C-on reagálni. A fent kapott termék 865 mg-nyi mennyiségét adjuk hozzá keverés közben, 15 óra hosszat, szobahőmérsékleten, majd az egészet 10 cm3 2 n sósav hozzáadásával és 1 cm3 koncentrált sósav hozzáadásával megsavanyítjuk és 30 percig keverjük. Etilacetátos extrahálás után a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 cm3 metanolt adunk, majd 5 cm3 6 n sósav hozzáadása után 50 °C-on keverjük 1 óra hosszat. Hűtés és vizes hígítás után etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, és ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 540 mg terméket kapunk. Izopropiléterböl 2x, majd vizes etanolból átkristályosítva a termék 196 °C-on olvad. 6. példa 1 7i3-llidroxi-10/3-(3-hidroxi-prop-l-inil)-3-oxo-19-nor- 17a-pregna-4,9(I I)-dién-21 -karbonsav-ylakton A lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-lO0-[3-(2RS-tetrahidropiranil-oxi)-prop-l -inil]-l 7a-trime tilszililoxiös/.tra-9(l 1 )-én-17(3-karbonitril 4,4 cm'1 (3(2-tetrahidro-piraniloxi)-l-propin 15 cm3 vízmentes éterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük 30 cm3 0,9 mólos propilmagnéziumklorid éteres oldatához. Az elegyet 20 cm3 tetrahidrofuránnal hígítjuk és 50 percig keverjük szobahőmérsékleten. Keverés közben 5 óra alatt szobahőmérsékleten 1,32 g 3,3-etiléndioxi-5a, 10a-epoxi-17a-trimetilszililoxi-ösztra- 9(11 )-én-l 7/3-karbonitrilt adunk hozzá és az egészet egy órát melegítjük 35 °C-on, majd mononátriumfoszfát hígított oldatába öntjük és etilacetáttal axtraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és petroléter és etilacetát 4 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 1,335 g terméket kapunk. B lépés: 3,3-Etiléndioxi-5a-hidroxi-lO0-[3-(2RS-tetrahidropiraniloxi)-prop-l-inil]-ösztra-9(l l)-én-l7-on: 1,333 g fenti terméket feloldunk 60 cm3 metanolban. 3 cm3 nátriumhidroxidot adunk hozzá és a reakciót 2 óra hosszat hagyjuk folyni. 200 cm3 vízzel hígítjuk, majd elkezdődik a kristályosodás. A kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 900 mg terméket kapunk, op.: 143 °C. C lépés: 5a, 17(3-Dihidroxi-3,3-etiléndioxi-10/3-[3- (2RS-tetrahidro-piraniloxi)-prop-l -inil]-19-nor-l 7apregna-9(l l)-én-21 -karbonsav 7-laktonja 12,5 cm3 butillitium 1,6 mólos hexános oldatához 194.276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 56 60 7
