194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 melyet -50 °C-ra hűtünk, 12,5 cm3 vízmentes tetrahidrofuránt adunk, majd —65 °C-on 2,2 cm3 allil-tetrametil-foszforo-triamidát 8 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet lehűtjük (—10)—(—15) °C-ra, egy óra hosszat hagyjuk reagálni, majd 890 g fenti terméket adunk hozzá és az egészet 18 óra hosszat reagáltatjuk szobahőmérsékleten. Vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, benzol és etilacetát 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk. 560 mg terméket kapunk. D lépés: 17j3-hidroxi-10j3-(3-hidroxi-prop-l-inil)-3- oxo-19-nor-l 7a-pregna4,9(1 l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonja 550 mg fenti terméket feloldunk 10 cm3 metanolban, 5 cm3 6 n sósavval együtt és 18 óra hosszat hagyjuk reagálni szobahőmérsékleten, majd 1 óra hosszat 60 °C-on. Hűtés és vizes hígítás után metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 350 mg terméket kapunk. Etilacetátból átkristályosítva a termék 198 °C-on olvad. Md = +31 ° ±1° (c = 1%, kloroform). 7. példa 100-Etinil-l 7/Miidroxi-3-oxo-19-nor-l 7a-pregna4,6, 9(1 l)-trién-21-karbonsav 7-laktonja A lépés: 3-Etoxi-lOi3-etini]-170-hidroxi-l9-nor-l7apregna-3,5,9(l l)-trién-21-karbonsav 7-laktonja 6,77 g, 1. példa szerint kapott termék 68 cm3 dioxánnal készített oldatához keverés közben nitrogénáramban 20 cm3 ortohangyasav-etilésztert, majd 203 mg paratoluol-szulfonsav-monohidrátot adunk. 2,5 óra múlva hozzáadunk 0,6 cm3 trietilamint, majd az egészet 60 cm3 telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük. A várt terméket metilénkloriddal extraháljuk és 12,35 g nyers terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk ciklohexán és etilacetát 7 :3 arányú elegyével és trietilaminnal eluálunk (1 ezrelék). 6,1 g terméket kapunk, op.: 196 °C. B lépés: lO0-Etinil-170-hidroxi-3-oxo-19-nor-17apregna-4,6,9(1 l)-trién-21-karbonsav 7-laktonja 2,164 g klóranilt keverés közben hozzáadunk 2,164 g, A lépés szerint kapott termék 43 cm3 acetonnal készített oldatához, amely 5% vizet is tartalmaz. 22 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az elegyet 100 cm3 nátrium-hidrogénkarbonáttal telített víz és 10%-os nátriumtioszulfát 1 : 1 arányú elegyével csapjuk ki. Metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,1 g nyers terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk, eluálószerként metilénklorid és aceton 4 : 1 arányú elegyét használjuk. 1,947 g kristályosított terméket kapunk, amelyet 10 cm3 etiléterrel eldörzsölünk. Elkülönítés és etiléterrel történő mosás után vákuumban szárítjuk és 1,847 g terméket izolálunk, melyet etanol és metilénklorid elegyében feloldunk. A metilénkloridot lepároljuk és hűtés, elválasztás és etanolos mosás, majd szorítás után 1,751 g terméket kapunk. [a]o = 243,5° ±4,5° (c = 0,5%, kloroform) Analízis a C23H2403 képlet alapján: számított: C% 79,28; H% 6,94; talált: C% 79,2 ;H%7,0. 8. példa 7a-(Acetiltio)-10j3-etinil-17ß-hidroxi-3-oxo-19-nor- 17a-pregna4,9(l l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonja 1.7 g, 7. példa szerinti termék, 7,85 cm3 ecetsav, 3,4 cm3 koncentrált sósav és 0,85 cm3 tioecetsav elegyét 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten nitrogénben. Az egészet nátriumhidrogénkarbonát telített vizes oldatába öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk és 2 g gyantát kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatografálunk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 3 : 2 arányú elegyét használjuk. 753 mg amorf terméket izolálunk. Analízis a ClsH2805S képlet alapján: számított: C% 70,72; H% 6,64; S% 7,55; talált: C% 70,5 ;H%6,7 ;S%7,3. 9. példa 10/3-Etinil-17/J-hidroxi-3-oxo-7a-propil-19-nor-17apregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav 7-iaktonja a) Propilmagnézium-bromid előállítása 2.8 cm3 n-propil-bromid 2,7 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát nitrogénáramban 900 g magnézium és 27 cm3 tetrahidrofurán elegyéhez adjuk, keverés közben, szobahőmérsékleten egy éjjelen át. b) A magnézium-vegyület addíciója: Az előző magnézium-vegyület 14 cm3-éhez, melyet -40 °C-on nitrogénben keverünk, 30 perc leforgása alatt a következő elegyet adjuk: 1,514 g réz(I)-jodid és 0,69 g litium-bromid 3,7 cm3 tetrahidrofuránnal készített és 1 cm3 tetrahidrofuránnal öblített szuszpenzióját 15 percig —40 °C-on keverjük, majd lehűtjük —70 °C-ra 10 perc alatt és hozzáadunk 1,05 cm3 bórtrifluorid-éterátot. Az elegyet -70 °C-on 20 percig, majd 35 percig keverjük, a 7. példa szerint előállított 923 mg 100-etinil-17(3-hidroxi-3-oxo-19-nor-l 7a-pregna4,6,9(l 1)trién-21-karbonsav-7-lakton 50 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk az elegyhez, majd kétszer öblítjük 5 cm3 tetrahidrofuránnal és —70 °C-on keverjük. 45 perc múlva hozzáadunk még 4 cm3 5 n sósavat. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, a keverést 3 óra hosszat folytatjuk, majd nátriumkloriddal telített vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist híg ammóniával, majd desztillált vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk (ciklohexán - etilacetát 7 : 3 arányú elegye) és 480 mg terméket izolálunk. A terméket feloldjuk metilénklorid és izopropiléter elegyében, a metilénkloridot le desztilláljuk és 460 mg terméket izolálunk. Op.: 148 °C. [c*]d = +40±1° (c = 0,8% etanolban). 194.276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
