194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 szftett szuszpenziójához, majd hozzáadjuk a káliumterc-butilát 12 cm, 2,4 mólos tetrahidrofurános oldatát. 1 óra reakcióidő után a reakcióelegyet vízbe öntjük, melyhez előzőleg ammóniumkloridot adtunk. Etiléterrel extraháljuk és a szerves fázist mossuk, szárítjuk és 4,5 g terméket kapunk csökkentett nyomáson történő oldószerlepárlás után. A terméket hexánnal eldörzsöljük és a kristályokat elválasztjuk, hexánnal mossuk, és 3,895 g terméket kapunk, amely 142CC-on olvad. Etanolból történő átkristályosltás után op.: 144 °C. Analízis C23H30O4 képlet alapján (mólsúly 370,49): számított: C% 74,56 H% 8,16; talált: 74,7 8,2. B lépés: 3-(5a, 170-dihidroxi-3,3-etiléndioxi-ösztra- 9(1 l)-én-17a-il)-propionitril 11 cm3 N-izopropil-ciklohexil-amin 60 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát —60 °C-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk n-butil-litium 40 cm3 hexános oldatát (15%-ot titrálunk), majd 3,5 cm3 acetonitrílt 10 cm3 vizes tetrahidrofuránban olda szuszpenziót kapunk, melyet 15 percig -5 - — 10 °C-on keverünk. Ezután az A lépésben kapott termékből 4 g-ot 20 cm3 tetrahidrofuránban feloldva hozzáadunk az elegyhez. Az elegyet 5 cm3 tetrahidrofuránnal öblítjük, majd szobahőmérsékleten 20 óra hosszat hagyjuk reagálni és ezután ammóniumkloridoldatba öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószer lepárlása után 9 g olajat kapunk. Az olajat sziliciumdioxidon leszűrjük, ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyével eluáljuk és 340 mg kiindulási anyagot különítünk el, majd 5 g terméket kapunk, melyet éterből kristályosítunk visszafolyatási hőmérsékleten. Hűtés, elkülönítés és éteres mosás után 2,827 g terméket kapunk, amely 200 °C-on olvad. Egy analitikai minta metilénkloridból átkristályosítva 203 °C-on olvad. Analízis a C25H33 0 4 0n képlet alapján, mólsúly 411,54. számított: C% 72,96; H% 8,08; N% 3,4. talált: 72,8 8,2 3,4. C lépés: 100-etinil-l 70-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9 (1 l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonja. A B lépésben kapott 1,9 g terméket 30 cm3 metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót 2 cm3 6 N káliumhídroxiddal melegítjük visszafolyató hűtő alatt, 4,5 óra hosszat, majd lehűtjük és 3 cm3 koncentrált sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 15 cm3 metanollal hígítjuk, majd ismét visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük, 1 óra 30 percig, ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Mosás, szárítás és a szerves fázis bepárlása után 1,57 g nyersterméket kapunk. Ezt a terméket sziliciumdioxidon leszűrjük és ciklohexán és etilacetát 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk és így 1,225 g tisztított terméket kapunk, melyet izopropiléterrel eldörzsölve elkülönítünk. 1,17 g kívánt terméket kapunk, amely 210 °C-on olvad. 2. példa lO0-etinil-170-hldroxi-3-oxo-ösztra-4,9(l l)-dién-17aproponsav-káliumsó 387 mg 1. példában kapott termék és 4,3 cm3 0,246 N metanolos káliumhidroxíd szuszpenzióját és 4,3 cm3 vizet visszafolyató hűtő alatt melegítünk 15 percig, majd az oldatot szárazra pároljuk, 50 °C-on csökkentett nyomáson. A víz nyomait két vízmentes etanollal végzett desztillációvai távolítjuk el. A kapott anyagot 2 cm3 etanolban feloldjuk 95 °C-on, lassan, kaparás közben kb. 6 cm3 étert adunk hozzá, majd lehűtjük, elválasztjuk, éterrel mossuk, szárítjuk és így 308 mg terméket kapunk, amely 200°C-on olvad. Analízis a C23H2704K képlet alapján (mólsúly: 406,57): számított: C% 61,22; H% 7,13 talált: 61,4 7,0. 3. példa 10/3-etinil-170-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9 (1 l)-dién-21-karbonsav y-laktonja 180 mg, 1. példa szerint előállított 100-etinil-170-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-2l-karbonsav-7-laktont feloldunk 4 cm3 etilacetátban 1 cm3 piridinnel együtt, majd hozzáadunk 19 mg Lindlar-féle katalizátort, hidrogénező atmoszférában, keverés közben hidrogénezzük, amíg az elméleti hidrogénmennyiség el nem nyelődik, azaz 25 percig. A katalizátort leszűrjük és etilacetáttal öblítjük. A szűrletet vízzel hígítjuk, enyhén megsavanyítjuk sósavval, majd a szerves fázist dekán táljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, amely ezüstnitráttal impregnált és éter és hexán 4 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 150 mg terméket kapunk, amelyet izopropiléterből átkristályosítunk és így a kapott 121 mg termék 144 °C-on olvad. [a]o: —57° (C = 1% kloroform). 4. példa 170-hidroxi-3-oxo-l 00(1 -propinil)-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonaj A lépés: 3,3-etiléndioxi-5a-hidroxi-lO0-(l-propinil)ösztra-9(l l)-én-17-on 25 cm3 etilmagnézium-bromid 1 mólos éteres oldatába, melyet 20 cm3 vízmentes tetrahidrofuránnal hígítunk, 1 óra hosszat metilacetilént buborékoltatunk 0—5 °C-on. 2,15 g 3,3-etiléndioxi-5a, lOa-epoxi-17a- trime tüszililoxi-ösztra-9( 11 )-én -170-karbonitril t adunk hozzá 10 cm3 tetrahidrofuránban, az elegyet 2,5 óra hosszat 40 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk. 20 cm3 ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá 0—5 °C-on, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 30 cm3 etanolban, keverés közben 1 óra hosszat 3 cm3 nátriumhidroxid-oldatot adagolunk 194 276 5 10 15 20 2.5 30 35 40 45 50 55 f.0 6
