194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

fenil-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képlett! vegyületek, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, acetil-tio-csoport és X és Y jelentése a következő:

X jelentése liidroxilcsoport és Y jelentése -CH2CH2 C02M, ahol M jelentése alkálifématom, vagy Y jelentése hidrogénatom, vagy X és Y jelentése (1) képle tű csoport.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a következők: 10ß-etinil-l 7ß-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna4,9 (1 l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonja,

10/3-(l-propinil)-17/3-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21-karbonsav 7-laktonja, 10/?-(3-hidroxi-prop-l -inil)-l 7|3-hidroxi-3-oxo-19-nor- 17a-pregn a4,9(11 )-dién-21 -karbonsav 7-laktonja,

1O0-etinil-7a-acetiltio-l 7/3-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7apregna-4,9(1 l)-dién-21-karbonsav 7-laktonja,

10/3-e tinil-17(3-hidroxi-3-oxo-19-nor-7a-propil-l 7apregna4,9(l l)-dién-21-karbonsav 7-laktonja,

17|3-hidroxi-l 0j3-(prop-l -inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on Legelőnyösebbek a következő vegyületek:

10/3-e tinil-17/3-liidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna4,9 (1 l)-dién-21-karbonsav 7-laktonja,

1 Oj3-(l-propinil)-17/3-hidroxi-3-oxo-l 9-nor-l 7a-pregna-4,9(l l)-dién-21 -karbonsav 7-laktonja.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — ahol

R’ jelentése R, ahol R jelentése a fenti vagy R szubsztituens, amelyben a reakcióképes csoportok védve vannak,

R2 jelentése a fenti és K jelentése védett oxo-csoport —

a) először trimetil-szulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd az acetonitril egy fémszármazékával, végül bázissal, majd savval, vagy

b) először egy

(AlkjjN'v.

^p_o-ch2—ch=ch2

(Alk)iN^

általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol Alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, erős bázis jelenlétében, majd savval és az a) és b) eljárás esetében is egy (Ia) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

c) egy X’Mg—CH2CH2CH2OB általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol

X'jelentése halogénatom és

B jelentése a hidroxil-csoport védőcsoportja, és savas kezelés után így (I’a) általános képletű vegyületet kapunk, mely terméket adott esetben egy szulfonsav-halogeniddel kezelünk bázis jelenlétében, hogy így (I”A) általános képletű terméket kapjunk, vagy

d) egy redukálószerrel majd savval kezelünk és így (I3 4) általános képletű terméket kapunk, vagy

e) egy R 4 MgX” általános képletű vagy (R,)2-Culi általános képletű fémorganikus vegyülettel vagy R 4 NH3X általános képletű vegyülettel - ahol X jelentése halogénatom — és R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkanilcsoportot reagáltatunk,

majd savval kezelünk és így (I 4A) általános képletű terméket kapunk, vagy

f) először trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd egy H2Nalk általános képletű primer aminnal kezeljük a kapott anyagot, ahol alk jelentése a fenti - sav jelenlétében, majd klórhangyasavalkilészterrel reagáltatjuk és erős bázissal, végül savval kezeljük. így (Is A) általános képletű vegyületet kapunk, vagy

g) először trimetilszulfónium-halogeniddel reagáltatunk erős bázis jelenlétében, majd a kapott terméket n-butil-litium jelenlétében terc-butil-metil-szulfoxiddal reagáltatjuk és így (I6A) általános képletű intermediert kapunk, a kénatomon két diasztereoizomer elegyének formájában, kívánt esetben a két diasztereoizomert elkülönítjük, majd vagy az elegyüket, vagy a diasztereoizomereket külön savval kezeljük és így (Iép) általános képletű vegyületet kapunk két diasztereoizomerelegy formájában vagy külön, és kívánt esetben a diasztereoizomereket elválasztjuk, majd vagy az elegyüket, vagy a diasztereoizomereket külön-külön N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddel kezeljük, és így (I6 a) általános képletű vegyületet kapunk

és kívánt esetben a (lA), (!’*), (I"A), Oîa)» í1 ‘ft)’ (15A) és (ló a) általános képletű termékeket alkil-ortoformiáttal kezeljük sav jelenlétében, majd dehidrogénezőszerrel kezeljük és így kapjuk az (Iß), (I’ß), (I"b). OjB). 04b) (IsB> és (I6g) általános képletű termékeket és ez utóbbiakat kívánt esetben R’]MgX’ általános képletű magnézium organikus vegyülettel reagáltathatjuk, adott esetben réz só jelenlétében, ahol R,’ jelentése 1-5 C-atomos alkilcsoport és X’ jelentése halogénatom, vagy R7 helyén acetiltio csoportot tartalmazó vegyületek előállítására ecetsav, sósav, tioecetsav elegyével kezeljük, vagy (R] )2 CuLi általános képletű fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, majd savval kezeljük és így (Ic), (I’c). (I”c)> (I3C). (I <C), (IsC) és (Uc) általános képletű vegyületeket kapunk 7a- és 70-izomerek elegyének formájában, mely clegyet kívánt esetben elkülönítjük, vagy az (Iß), (I’B). (I”B), OsB), (IaB). (Is B) és (IsB) általános képletű termékeket trimetilszulfóniumjodiddal vagy trimetilszulfoxóniumjodiddal reagáltatjuk erős bázis jelenlétében és így az (Iß), (I’ß), (I”ß), I3D), (I4ß), (I5D) (IóD) általános képletű vegyületeket kapjuk 6a, 7a- és 6/3, 7ß-elegy formájában és kívánt esetben az így kapott izomereket elkülönítjük és kívánt esetben a (Ia), (I’a), (I”a), (I3 A), (Ua), (Is A), (Í«A), (IB\(I'b), (I” B), (I3 B), (I aß), (Is B), (lé b), (Ic), (I’C), (I”c), (I3C), (Ic), (IsC), (I«C), (Iß)„ (I,ß), (I”d), (I3D), (Uß), (I5ß), (Isß) általános képletu termékeket delüdrogénező reagenssel kezeljük és így' a I2-helyzetben telítetlen termékeket kapunk és kívánt esetben az (Ia), (Iß) és (Iç) általános képletű termékeket és a megfelelő I2-helyzetben telítetlen termékeket alkálihidroxiddal kezeljük és így olyan termékeket kapunk, ahol X jelentése hidroxilcsoport, Y jelentése -CH2CH2C02M’, ahol M’ alkálifématom és kívánt esetben a 10-helyzetben hidroxialkil jelentésű R szubsztituenst tartalmazó termékeket széntet-194.276

5

10

15

20

25

30

35

43

45

50

55

60

3