194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 rabromiddal vagy széntetrakloriddal kezeljük trifenilfoszfin jelenlétében és így a megfelelő bróm- és klórszármazékokat kapjuk és kívánt esetben a 10-helyzetben 3-as kötést hordozó szubsztituenst tartalmazó termékeket szelektíven hidrogénezzük és így a 10- helyzetben kettős kötést tartalmazó szubsztituenset hordozó vegyületeket kapunk és kívánt esetben a 10- helyzetben etinil-szubsztituenst tartalmazó termékeket halogénszukcinimiddel kezeljük és így a 10-helyzetben —C=C—Hal csoportot tartalmazó vegyületeket kapunk és kívánt esetben a 170-helyzetben levő hidroxilcsoportot — amely mellett a 17a-helyzetben —CH2 — CH2 —CH2OH csoporttal — acilezzük. R jelentésében a védőcsoportok a hidroxi védőcsoportok közül kerülnek ki. K jelentésében a keton csoport védőcsoportja lehet egy ketál-, tioketál-, oxim- vagy alkoxim-csoport. A ketál lehet például bisz-metoxi- vagy ciklusos ketál, például etilén-dioxi-származék. Ezeket a csoportokat savas közegben hasítjuk le. A trimetilszulfónium-halogenidet előnyösen jodid formájában használjuk. A reakciót erős bázis jelenlétében végezzük, előnyösen kálium-tere-butilá tot használunk. Az acetonitril fémszármazéka lehet például litiumszármazék, amelyet butil-litium jelenlétében állítunk elő. Az így kapott származékot, amely a 10-helyzetben cianoetil-csoportot tartalmaz, ezután bázissal kezeljük, például kálium- vagy nátrium-hidroxiddal és az így kapott terméket előnyösen sósavval megsavanyítjuk. Az allil-tetraalkil-foszforo-diamidát (előnyösen tetrametil) reakcióját a (II) általános képletű vegyülettel Sturtz és Yaouanc módszere szerint (Synthesis 1980, 289. oldal) végezzük. A reakciót előnyösen erős bázsi, különösen butil-litium jelenlétében végezzük. A műveletet diazabiciklooktán (DASCO) vagy koronaéterben végezzük. A kapott terméket ezután előnyösen sósavval megsavanyítjuk. Az XMg—CH2CH2CH2OB általános képletű termék reakcióját a (II) általános képletű termékkel a szokott módszer szerint hajthatjuk végre. B csoport jelentése a hidroxílcsoport védőcsoportja, például tetrahidropiranil- vagy terc-butil-csoport. B jelenthet például magnézium-csoportot is. Ennek a csoportnak az előállítását és alkalmazását Cahiez, Alexakis és Normant írják le a Tetr. lett. 33. szám, 1978, 3013. oldal irodalmi helyen. A terméket ezután savval, előnyösen sósavval megsavanyítjuk. Az (I’a) általános képletű termékek átalakítását (I”a) általános képletű vegyületekké előnyösen tozilklorid és egy aminbázis, például piridin jelenlétében végezzük. A (II) általános képletű termékek (l3 a) általános képletű vegyületekké történő redukálását ismert módon végezzük. Hidridet például nátriumbórhidridet használunk. A K védőcsoport hidrolízisét ismert módon savas közegben, például sósavban végezhetjük. Az R,MgX általános képletű magnéziumvegyület addícióját és a (R4)2 CuLi általános képletű vegyülettel való reagáltatást ismert módon végezzük, például vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy etiléterben és a szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten. Ahogy már a fenti reakcióknál is jeleztük, savat, például sósavat használunk a 3-helyzetben lévő keton-csoport regenerálásához. Az (I5 a) általános képletű termékhez vezető ciklizálási reakciókban erős bázisként előnyösen káliumhidroxidot használunk metanolban. Az aminnal végzett reakciót sav, előnyösen paratoluolszulfonsav jelenlétében végezzük. Trimetilszulfónium-halogenidként előnyösen jodidot használunk és erős bázisként nátrium- vagy káliumhidroxidot vagy kálium-terc-butilátot alkalmazunk. A diasztereoizomerek elkülönítését a szokásos módon kromatografálással és kristályosítással végezhetjük. Hogyha az (Ia), (I’a). 0”a), OsA), (Ua). (IjA) (Ió A) általános képletű vegyületeket ortoformiáttal reagáltatjuk, akkor (Iqa)- O’OA). 0”OA)> (IsOA). (UOA)- (IjOA) és (IóOA) általános képletű termékeket kapunk. Ezekben a képletekben az R, R2 és R4 csoportok jelentése a fenti, Alkj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ortoformiátként előnyösen etilforrniátot használunk paratoluolszulfonsav jelenlétében. Dehidrogénezőszerként előnyösen kloranilt (1,4-benzokinont) használunk. Alkalmazhatunk DDO-t is (2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinon). A terméket ezután R^gX' általános képletű vegyülettel reagálta thatjuk, ahol X’ jelentése klór-, brómvagy jódatom, a reakciót előnyösen réz(II)-só, például ré/.(Il)-acetát, réz(II)-klorid, réz(II)-bromid vagy réz(I)-só, például réz(I)-klorid, réz(I)-bromid vagy -jodid jelenlétében végezzük. A terméket reagáltathatjuk (Rj)2 Culi általános képletű vegyülettel is és a reakció után sósavat, salétromsavat vagy kénsavat használunk. A különböző izomerek elválasztását kromatografálással, vagy frakcionált kristályosítással hajthatjuk végre. A trimetilszulfóniumjodidnak és a trimetilszulfóniumjodidnak megfelelő ilid képzésére bázisként nátriumhidridet vagy káliumterc-butilátot használunk. Az elválasztást ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A (Ia) - Oe A), 0b) - OóB). (Ic) - (IóC) és (Iß) — (IóD) termékek l(2)-helyzetben telítetlen vegyületekké történő átalakítását például parabenzokinon-származékkal vagy kloraninnal valósíthatjuk meg, és a reakciót például szerves oldószerben, például dioxánban, acetonban, benzolban vagy terc-butilalkoholban végezzük. Használhatunk más dehidrogénezőszert is, például szelénanhidridet vagy szelénbenzolt. Az (Ia), (Iß) ^s (Iç) általános képletű termékeket és a megfelelő l(2)-helyzetben telítetlen vegyületeket alkálihidroxiddal reagáltathatjuk, előnyösen nátriumvagy káliumhidroxiddal. Az így kapott termékeket savval, előnyösen sósavval, kénsawal, salétromsavval vagy ecetsavval kezeljük. A 10-helyzetben hármas kötést tartalmazó szubsztituenst hordozó vegyületeket szelektív hidrogénezésnek vethetjük alá, előnyösen hidrogénnel, katalizátor, 194.276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 4
