194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 37. példa (17S)-3’propil-lO0-(l -propinil)-spiro-[ösztra-4,9(l 1)dién-17,5’-oxazolidin]-2’,3-dion A lépés: 3,3-EtUéndioxi-10/3-(l-propinil)-5a, 170-dihidroxi-17a^propil-amino-metil)-ösztia-9(l l)-én 3 g, 36. példa A lépése szerint előállított (17S)-3,3- etiléndioxi-1 Oß-(l -propinil)-spiio-[ösztra-9(l 0^n' 17,2’-oxirán]-5a-ol-t és 68 mg para-toluolszulfonsavat 4 óra hosszat melegítünk 140 °C-on 4,1 cm3 toluolban és 5,7 cm3 propilaminban, majd jeges fürdőn lehűtjük. Metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként metilénklorid, metanol és ammónia 95 : 5 : 0,5 arányű elegyét használjuk. 3,33 g kívánt terméket kapunk. B lépés: 3,3-Etiléndioxi-l O0-( 1 -propinil)-5a, 17ß-dihidroxi-17a-[N-propil-N-(etoxi-karbonil)-airiino-metil] -ösztra-9(l l)-én Nitrogénatmoszférában 40 perc alatt 11,5 cm3 klórhangyasav-etilészter kloroformos oldatát adjuk 3,3 g, előző A lépés szerinti termék 35 cm3 trietilamin és kloroform 10:1 arányú elegyével készített oldatához. 45 percig keverjük, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal hígítjuk, dekantáljuk és a kloroformos fázist vízzel, majd vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és hexán, 1 ezrelék trietilamint tartalmazó, 1 : 6 arányú elegyét használjuk. 3,62 g terméket kapunk. C lépés: 33-Etiléndioxi-5or-hidroxi-(17S)-3’-propil- 10/3-(l-propinil)-spiro-[ösztra-9(l l)-én-l 7,5’-oxazolidin]-2’-on 3,6 g, B lépés szerint kapott terméket visszafolyatási hőmérsékleten melegítünk 1 óra hosszat, nitrogénatmoszférában, 35 cm3 káliumhidroxid 0,5 mólos metanolos oldatában. Jeges vizet adunk hozzá, majd a pH-t 1 n sósav adagolásával 6-ra állítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Szárítás után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és 3,25 g terméket kapunk. D lépés: (17S)-3’-propil-lO0-(l-propinil)-spiro-[ösztra-4,9(1 l)-dién-l 7,5’-oxazolidin]-2’,3-dion A 35. példa B lépése szerint járunk el, de kiindulási anyagként az előző C lépésben kapott 3,2 g terméket használjuk 71 cm3 etanollal és 18 cm3 5 n sósavval, 2,56 g nyersterméket kapunk, melyet n-pentánnal eldörzsölünk és szárítunk. 2,32 g kívánt terméket kapunk, op.: izopropiléterből átkristályosítva 150 °C. |a]j) = —8,5° ± 0,5° (c = 1% kloroform). Analízis: számított: C% 76,63; H% 8,16; N% 3,43 talált: C% 76,4 H%8,3 N%3,4. 38 38- példa 3-Oxo-10|3-etlnil-l 7|3-hidroxi-19-nor-pregna-l ,4,9(11)trién-21 karbonsav 7-laktonja 1 g 1. példa C lépése szerint előállított termék, 50> cm3 benzol, 1,4 g diklór-dirián-kinon és 0,6 g benzoesav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat. Az oldatot ezután lehűtjük és 10 cm3 n nátriumhidroxid hozzáadása után etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, és eluálószerként metilénklorid és aceton 95 : 5 arányú elegyét használjuk. 508 mg kívánt terméket kapunk, melyet etilacetátból kristályosítva op.: 230 °C. IR-spektrum (kloroform) 3305 cm'1 : —CHCH 1766 cm'1—C=0 7-lakton 1669 cm'1 konjugált keton, 1634-1610 cm'1 : —C=C— 891 cm'1 -CC- Al,4. 39. példa lO0-(2-Bróm-etinil)-l 70-hidroxi-3-oxo-19-nor-l 7apregna-4,9(11 )-dién-21 -karbonsav-7-lakton 178 mg N-brómszukcinimidet és 16 mg ezüstnitrátot hozzáadunk 280 mg, 1. példa szerinti termék 6 cm3 acetonnal készített oldatához. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel hígítjuk, hozzáadunk 10%-os vizes nátrium-tio-szulfátoldatot és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk, szárazra pároljuk és a maradékot izopropiléterből kristályosítjuk, így 25 mg kívánt terméket kapunk. [a]p> = +23,5° (c = 1%, kloroform). Analízis a C23H2jBr03 képlet alapján (mólsúly 429,36): számított: C% 64,34; H% 5,86; Br% 18,61 talált; C%64,3 H% 5,9 Br% 18,4. 40. példa Gyógyászati készítmény előállítása Tablettákat állítunk elő a 4. példa szerinti termékből 4. példa szerinti termék 50 mg segédanyag (talkum, keményítő, magnézium-sztearát). A találmány szerint előállított termékek farmakológiái vizsgálata A patkány veséjének mineral-kortikoid receptorára gyakorolt anti-aldoszteron hatás vizsgálata: 140—146 g súlyú himnemű Sprague—Dawley EOPS patkányokat, melyeknek mellékveséjét 4—6 nappal korábban eltávolítottuk, leöltük és veséjükön in situ 50 ml Trisz puffert, 10 mmól szacharózt, 0,25 mól sósavat (pH = 7,4) áramoltattunk keresztül. A veséket ezután eltávolítjuk, dekapszulációnak vetjük alá és 0 °C-on Potter ptfe-üveggel homogenizáljuk (1 g szövet 3 ml pufferre). A homogenizátort 10 percig 800 g-vel 0 °C-on centrifugáljuk. Abból a célból, hogy a triciumozott aldoszteron rögződését a glükokortikoid-receptoron megszüntessük, a kizárólagos glükokortikoid-receptoron rögződött 11/3, 170-dihidroxi-21 -metil-pregna-1,4,6-trién-194.276 5 '0 7 6 20 25 S0 35 40 45 50 55 60 16
