194273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes vegyületek előállítására
1 2 nyösen az (o) képlet szerinti. Bár a szakember számára a találmányban leírt nukleozidok szintézisében alkalmazott bázisok ismertek volnának, mégis a következőkben megadjuk a sajátos nukleozidokat, annak érdekében, hogy a találmány szerint alkalmazható szerek típusát a továbbiakban kialakítsák: l-(2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; 1 -(4-amino-5-klór-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; 1 -(4-amino-5 -bróm-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; l-(4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; 1-(4amino-5-jód-2-oxo-l H-pirimldin-1-il)-2-dezoxi- 2,2-difIuor-ribóz; l-(4-amino-5-metil-2-oxo-l H-pirimidin-1-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; 1 -(2-amino-6-oxo-l H,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2- difluor-ribóz; 1 -(6-amino-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; I -(4-amino-5-fluor-2-oxo-l H-pirimidín-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz; l-(4-amino-5-klór-2-oxo-lH-pirinüdin-l-il)-2-dez-oxi-2,2-difluor-xilóz; l-(4-amin o-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2- difluor-xilóz; 1 -(4-amino-5-fluor-2-oxo-1 H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz; 1 -(4-amino-5-me til-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-xiIóz; l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-xilóz; l-(6amino-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-diíluor-xilóz vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmány további szemléltetését szolgálják a következő — korlátozást nem jelentő — példák. 1. példa l-(4-amino-2-oxo-l H-pirimidin-1-il)-2-dezoxi-2,2- difluor-ribóz 940 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldott 47,3 g (0,1 mól) 3,5-bisz(terc-butil-dimetil-sziloxi)-l-metánszulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózhoz 48 g (0,16 mól) bisz-trimetil-szilil-N-acetil-citozint, majd ezt követően 39,23 g (0,177 mól) trifluor-metán-szulfoniloxi-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, szobahőmérsékleten hűtjük és 16 ml metanol hozzáadásával hígítjuk. A nyert elegyet 30 percen át kcvertetjük, vákuumban az eredeti térfogatnak mintegy felére bepároljuk és jégen hűtjük. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki és a szűrletet egyszer 300 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, egyszer pedig híg nátriumklorid oldattal rázzuk ki. A szerves fázist elválasztjuk és vákuumban 45 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot 1.3 liter metanolban oldjuk, amelyet ammóniával telítettünk és a nyert oldatot egy éjszakán át keverjük. Az illó alkotórészeket 45 °C-on vákuumban eltávolítva 32 g maradékot kapunk. A maradékot 275 ml metanolban oldjuk és a nyert oldathoz 100 g Biorad kationcserélő gyantát (AG50WX8) adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveijük. A gyantát szűréssel távolltjuk el és egyszer 100 ml metanollal öblítjük. A szűrletet öntjük és a gyantát 100 ml metanol és 50 ml tömény ammónium-hidroxid elegyében szuszpendáljuk. Az elegyet 15 percen át erőteljesen keverjük és a gyantát kiszűrjük. Ezt az eljárást még kétszer ismételjük meg további friss metanolos ammóniával. A bázikus metanolos szűrleteket egyesítjük és 45 °C-on vákuumban bepárolva 13,8 g súlyú barna habot nyerünk. Ezt az anyagot a WATERS Prep 500 Ci8 fordított fázisú oszlopot használva kromatografáljuk 100% vízzel és 1,26 g l-(4-amino- 2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt nyerünk. NMR (CDjOD, 90 mHz, delta /3,7-4,65/m, 4H/ 4,83 /s, 4H/, 5,97 /d, J = 8 Hz, 1 H/, 6,24 /t, J = 7 Hz, 1 H/, 7,88/d, J = 8 Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 263. 2. példa l-(4-amino-5-jód-2-oxo-l H-pirimidin-1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 35 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldott 1,99 g (0,0042 mól) 3,5-bisz(terc-butil-dimetil-sziloxi)-l-metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózhoz 2,08 g (0,0046 mól) trisz-trimetil-szilil-5-jód-citozint adunk, majd az elegyhez 1,11 g (0,005 mól) trifluor-metánszulfoniloxi-trimetil-szilánt adagolunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett mintegy 16 órán át forraljuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez 5 ml metanolt adunk és az elegyet további 30 percen át keverjük. Az elegyet szűrjük és a kivált szilárd csapadékot szűréssel nyerjük ki. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a nyert maradékot 20 ml vízmentes bróm-hidrogén-sawal telített diklór-metánban oldjuk. Az elegyet 3 órán át keverjük. Az illékony anyagokat 45 c-on vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot 15 ml vízben oldjuk, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal pH-ját 7-8 közé állítva semlegesítjük és a nyert oldatot egyszer 10 mí etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist WHATMAN Prep ODS-3 fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk víz/metanol (9 : 1, tf : tf) elegyet használva, 2,0 ml adagokban. 30 mg l-(4-amino-5-jód-2-oxo-lH-pirimidin-1-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt nyerünk. NMR (CD3OD, 90 mHz, delta) 3,47-4,66 (m, 4H) 4,78 (s, 4H), 6,14 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H). Tömegspektrum m/e = 389. 3. példa 1 -(2,4-dioxo-1 H,3H-pirimidin -1 -il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 190 mg (0,0007 mól) l-(4-amlno-2-oxo-l H-pirimidin-1-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz oldatát 16 mljég-194.273 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
