194273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes vegyületek előállítására
1 2 ecetben és 4 ml vízben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 24 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és az illékony alkotóelemeket 60-70 °C közötti hőmérsékleten vákuumban lepároljuk. A maradékot 5,0 ml toluollal keverjük és a nyert oldatot többször bepároljuk. A maradékot 12 ml metanolban oldjuk és a nyert oldatot -15 °C-ra hütve vízmentes ammóniával telítjük. Az oldatot egy éjszakán át szobahőfokon keverjük. Az illékony részeket 45 °C-on vákuumban eltávolítjuk. A maradékot kb. 5.0 ml forró vízben szuszpendáljuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 50 cm-es Whatman Partisii ODS-3 fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk víz/metanol (9 : 1, tf : ti} elegyével eluálva. A termék 0,05 g-ját nyerjük, amely a kündulási anyag reagálatlan részét nyomként tartalmazza. A reagálatlan kiindulóanyagot úgy távolijukéi,hogy az elegy 0,05 g-ját metilén-klorid/metanol (9:1, tf:tf) elegy 5,0 ml-ében oldva Waters Silica Sep-Pak-on bocsátjuk át. Az eluátumot vákuumban 45 °€-on bepárolva 0,036 g l-(2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)-2- dezoxi-2,2-difluor-ribózt nyerünk. NMR (CD3OD, 90 mHz, delta) 3,54-4,48 (m, 4H), 4,83 (s, 3H), 5,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,10 (dd, J = 7 Hz, 9 Hz, 1 H), 7,8 (d, J = 8Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 264. 4. példa l-(4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 1,86 g (0,0039 mól) 3,5-bisz-terc-butil-dimetil-sziloxi)-l-nietán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-dif!uor-ribózt, 1,87 g (0,0055 mól) bisz-trimetil-szilil-5-metil-citozint és 1,34 g (0,006 mól) trifluor-metán-szulfoniloxi-trimetii-szilánt 37 ml száraz metilén-kloridban egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten hú'tjük és 1.0 ml metanolt adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és a szűrletet 45 °C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot 20 ml vízben oldjuk és a nyert oldatot 50 °C-on vákuumban 10 ml-re pároljuk be, amikoris csapadék képződik. A kicsapódott szilárd anyagot szűréssel választjuk el és a szűrletet vákuumban 50 °C-on bepárolva 2,2 g maradékot kapunk. A maradékot többször meleg aceton 10 ml-es adagjaival dörzsöljük el. A szerves fázisokat egyesítjük és 45 °C-on vákuumban bepárolva 1,67 g sárga olajat kapunk. Ezt az anyagot 15 ml metanol/víz 1:1, tf:tf) elegyben oldjuk és a nyert oldatot egy éjjelen át 5,0 g Biorad AG50WX8-cal keverjük. A szuszpenzíót száraz ammóniával telítjük és 10 percig keverjük. A gyantát kiszűrjük és 30 ml metanol/ammónia (2:1, tf: tf) elegyben szusz.pendáljuk. Az oldatot 10 percig keverjük. A gyantát vákuumszűréssel távolijuk el, a bázikus szűrleteket egyesítjük és 50 °C-on bepárolva 1,5 g narancsszínű olajat nyerünk. Az olajat 10 ml vízben oldjuk és 2,0 rnl-es részletekben 50 cm-es Whatman Partisii ODS-3 Prep fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet használva. 0,07 g l-(4-amino-5-metil-2-oxo-lH-pirimidin-lil)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt nyerünk. NMR (CD3OD, 90 mHz, delta) 1,94 (s, 3H), 3,53 4,62 (m, 4H), 4,75 (s, 4H), 6,17 (t, J = 8Hz, 1H), 7,67 (s, 1H). Tömegspektrum m/e = 277 = P. 5. példa 1 (4-amino-2-oxo-lH-pirimidin-l -il)-2-dezoxi-2,2- difluor-ribóz Nitrogén atmoszférában 17,89 g (0,0375 mól) 3,5-bisz(terc-butil-dimetil-sziloxi)-l-metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózhoz 300 ml száraz metilén-kloridban 23,0 g (0,063 mól) trisz-trimetiJ-citozint, majd ezt követően 10,84 g (0,0488 mól) trifluor-metán-szulfoniiloxi-trimetil-szilánt adunk hozzá. Az oldatot egy éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyhez 20 ml metanolt adunk és a keletkezett oldatot egy órán át erőteljesen keverjük. A kicsapódott szilárd anyagot kiszűrjük. A szüredékhez 100 ml vizet adunk és a szuszpenziót 30 percen át erőteljesen keverjük. A szerves fázist elkülönítjük és 45 °C-on vákuumban bepárolva 11,2 g barna olajat nyerünk. Az olajat 95 ml metanolban oldjuk, hozzáadunk 33 g Biorad AG50WX8 kationcserélő gyantát és a szuszpenziót éjjelen át szobahőfokon keverjük. A gyantát kiszűrjük és 50 ml metanollal mossuk. A gyantát ezután 100 ml metanol/ammónia (1:1, tf : tf} elcggyel erőteljesen keverjük. A gyantát kiszűrjük és a bázikus szüredékeket egyesítve 50 °C-on bepároljuk. 2,09 g sárga maradékot kapunk. Ezt az anyagot 25 ml vízben szuszpendáljuk és 15 percig erőteljesen keverjük. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrve 0,250 g A jelzésű vegyületet nyerünk. A szüredéket 50 °C-on vákuumban bepárolva 0,86 g B jelzésű vegyületet nyerünk. Az A vegyületet 20 ml metanolban oldjuk és Biorad AG50WX8 gyantával szobahőfokon 3 napig keverjük. A gyantát kiszűrjük és belőle 30 ml metanol/tömény ammóniumhidroxid (1:1, tf : tf} elegyben zagyot képezünk. A gyantát kiszűrjük és a szüredéket vákuumban 50 C-on bepárolva 0,14 g 1 -(2-dezoxi-2,2-difluorbéta-D-xilo-furanozil)-citozidot nyerünk. NMR (CD3OD, 90 mHz, delta) 3,72-4,34 (m, 4H), 4,78 (s, 4H), 5,86 (d, J = 8Hz, 1H), 6,17 (d, J = 15Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 263. A B jelzésű terméket Whatman 50 cm-es ODS-3 Prep fordított fázisú oszlopon kromatografáljuk víz/ metanol (1:1, tf : tf) elegyet használva eluálószerként és 0,06 g l-(2-dezoxi-2,2-difluor-alfa-D-xilo-furanozil)-citozint kapunk. NMR (CD^OD, 90 mHz, delta) 3,53-3$ (m, 2H), 4,1-4,57 (m, 2H), 4,83 (s, 4H), 5,9 (d, J = 8Hz, 1H), 6,3 (dd, J = 7Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8Hz, 1H). Tömegspektrum m/e = 263 = P. 6. példa l-(6-amino-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz 194.273 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
