194273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes vegyületek előállítására
1 2 szinten tartása és biztosítani kell azt, hogy a hidrid megsemmisüljön, mielőtt a hőmérséklet —20 °C fölé emelkedik. Ennek megfelelően alacsony fagyáspontú oldószert, például toluolt kell a redukciós lépésben használni. Mindenesetre egyéb oldószerek is használhatók, például alacsonyabb szénatomszámü alkanolok különösen az etanolt vagy éterek, mint dietil-éter. Annak érdekében, hogy a bázissal való reakció hatékony legyen, a szénhidrát 1-helyzetébe egy megfelelő lehasadó csoportot kell bevinni. Az előnyös lehasadó csoport a metán-szulfonil-csoport és az ilyen lehasadó csoportot tartalmazó vegyületet könnyen előállíthatjuk, ha metán-szulfonil-kloridot reagáltatunk egy egyenértéksűlynyi savmegkötőszer jelenlétében, mint a trietil-amin vagy hasonlók. Más le hasadó szulfonilcsoportokat a megfelelő szulfonil-halogeniddel való reagáltatás útján vihetünk be. Amikor klór vagy brómatomot alkalmazunk lehasadó csoportként, gyakorta az előnyös, ha előbb az 1-acetát-származékot készítjük el, akár ecetsav-anhidriddel vagy az acetilcsoport egyéb forrásával reagáltatva egyenértéksűlynyi vagy ennél több savmeg kötő jelenlétében. Ezt követően az acetilcsoportot alacsony hőmérsékleten, —50 és 0 °C között, gáz alakú hidrogén-bromiddal vagy sósavval cseréljük le. Miután a gázalakú halogén-hidrogénsav hajlamos lehet arra, hogy a védőcsoportokat, különösen a szilil-védőcsoportokat eltávolítsa, szükséges, hogy a lépést alacsony hőfokon vitelezzük ki és a halogén-hidrogénsavat lassan, kisebb tételekben adagoljuk. A találmány szerinti olyan vegyületek, amelyeknek bázikus részét purin származék alkotja, előnyösen úgy szintetizálhatok, hogy a 3- és 5-helyzetben védőcsoporttal ellátott szénhidrát 1-hidroxi-analógját a bázissal dietil-azo-dikarboxilát és tri fen il-fősz fin jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületek előállításánál alkalmazott bázisok a szakember számára ismertek és így szintézisük ismertetése nem szükséges. Némely bázis primér amincsoportját védőcsoporttal kell ellátni, mielőtt a bázist a szénhidráttal kapcsoljuk. A szokásos amino-védőcsoportokat alkalmazzuk, beleértve a már letárgyaltak szerinti szililcsoportokat, csakúgy, mint olyan jellegzeteseket, mint a terc-butoxi-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport, 4-metoxi-benziloxikarbonil-csoport, 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, formilcsoport vagy acetilcsoport. Célszerű a bázisokon levő keto-oxigén atomokat enol formába átalakítani, annak érdekében, hogy a bázist aromásabbá tegyük és elősegítsük a bázisnak a szénhidrát által való könnyebb megtámadását. Az enolizálást a legalkalmasabban úgy érhetjük el, hogy előállítjuk a szilil-védőcsoportokat, A fentebb tárgyalt szokásos szilil-védőcsoportok használhatók e célra. A védett szénhidrát és a bázis közötti reakciót előnyösen oldószer nélkül, 50 és 200 °C hőfokhatárok között vitelezzük ki. Lehetséges a reakcióban magas forrpontú oldószereket is használni, amilyen a dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszforaim d. Amennyiben a kapcsolódási reakciót az esetlegesen használt alacsony fórrpontú oldószer ledesztillálásának elkerülése érdekében emelt nyomáson hajtjuk végre, bármilyen alkalmas iners oldószert használhatunk. A kapcsolási reakciót alacsony hőfokon végezhetjük, amennyiben valamely reakció-iniciátort, mint például trifluor-metán-szulfoniloxi-szilánt használunk. A fentebb tárgyalt szokványos iners oldószerek használhatók, szobahőfok és 100 °C határok között. A reakciósor zárólépése a védőcsoportok eltávolítása. A legtöbb szilil-védőcsoport vízzel vagy alkohollal való érintkezés folytán lehasad. A terc-buül-dimetil-szilil-csoport savas körülményeket igényel a lehasításhoz, mint valamely halogén-hidrogénsavval való érintkezést. Az acil-védőcsoportokat egyszerű hidrolízissel távolijuk el erős vagy mérsékelten erős bázisokkal, mint például alkálifém-hidroxidokkal, szobahőfoktól 100 tfC-ig terjedő hőmérsékleten. Minden védőcsoportra legkevesebb egy egyenértéksűlynyi bázis szükséges. Az ilyen hidrolíziseket előnyösen vitelezhejük ki hidroxil-tartalmú oldószerekben, különösen vizes alkanolokban. Mindazonáltal a reakciókat ugyancsak kivitelezhetjük bármely alkalmas oldószerben, mint például polioiokban, mint etilén-glikol, éterekben, mint tetrahidrofurán, ketonokban, mint aceton és metil-etil-keton és más poláros oldószerekben, mint dimetil-szulfoxid. Az acil-védőcsoportok lehasítása más bázisokkal is végrehajtható, ilyen például a nátrium-metoxid, kálium-terc-butoxid, hidrazin, hidroxil-amin, ammónia, alkálifém-amid és szekunder aminok, mint dietíl-amin. Az acil-védőcsoportokat savas katalizátorokkal ugyancsak ei lehet távolítani, például mctán-szulfonsavval, sósavval, bróm-hidrogénsavval, kénsavval, vagy savas ioncserélő gyantákkal. Előnyös, ha az ilyen hidrolíziseket magas hőfokon, célszerűen az elegy forrpontján vitelezzük ki, de amennyiben különlegesen erős savakat használunk, egészen olyan alacsony hőfokon is dolgozhatunk, mint a szobahőfok. Az éter-védőcsoportokat ismert módon távolijuk el, például etán-tiollal és alumínium-kloriddal. A találmány szerinti olyan vegyületekről, amelyek hidroxi- vagy amino-acil-csoportot vagy -alkil-csoportot tartalmaznak, a védőcsoportok szelektíve eltávolíthatók, vagy az ilyen csoportok eltávolíthatók és szokványos körülmények között újra pótolhatók. A reakciólépések egyike sem igényű a reagáló anyagok szokatlan mértékű feleslegét. Mint az a szerves kémiában szokásos, tanácsos mérsékelt, 1,05-szöröstől 2-szeresig te jedő felesleget alkalmazni. A találmány szerinti vegyületeket meghatározó szerkezeti képletrajzok nem tükrözik azok sztereokémiáját. Úgy hisszük, hogy bármely konfigurációjú vegyület hasznos, és a vegyület sztereokémiája korlátnak nem tekinthető. Az előnyös vegyületek a természetben előforduló ribóz konfigurációjával rendelkeznek, például az (n) képlet szerint. A ribóz és a bázis kötődésének konfigurációja elő194.273 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
