194271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok 20-amino-származékainak előállítására
1 2 1381-84 (1981)]. E vegyületet úgy állítják elő, hogy 1. A dezmlkozint a korábban leírt módszer szerint [Antibiot. and Chemoth., 11, 320-27 (1961)] savas etanollal kezelik, és Így a megfelelő dietil-acetált kapják; 2. a dietil-acetált a korábban leírt módon [J. Org. Chern., 44 , 2050-52 (1979)], acetonitrüben, külső bázis alkalmazása nélkül, ecetsav-anhidriddel acllezik, és így a 2’, 4’-di-0-acetil-származékhoz jutnak; 3. a 2’, 4’-di-0-származékot a korábban leírt módon [J. Org. Chem., 42, 3772- 74 (1974)] piridiniump-toluol-szulfonát jelenlétében, diklór-metánban 2,3-dihidro-furánnal reagáltatják, és így a 3,4”bisz-(0-tetrahidro-furanü)-származékhoz jutnak; 4. a 2’- és 4’-0-acetil-csoportok eltávolítása céljából a 3. lépésben kapott terméket éjszakán át 50 °C hőmérsékleten, metanolos oldatban tartják; 5. a 4. lépésben kapott terméket piridínben -40 °C hőmérsékleten 4 órán át benzol-szulfonü-klorid 1,5 egyenértéknyí mennyiségével reagáltatják, és így a 4’-0-benzol-szulfonil-származékhoz jutnak; 6. majd ezt a 4’-0-benzoi-szuifonü-származékot metíletü-ketonben 180 °C hőmérsékleten negyedórán át 1,5 egyenértéknyí mennyiségű nátrium-jodiddal azonnal elreagáltatva a 4’-jód-származékot állítják elő; 7. a 4’-jód-származékból tri-(n-butil)-sztannát segítségével benzolban, 2,2’-azobisz-izobutironítríl jelenlétében, 80 °C hőmérsékleten, 2 óra alatt reduktív dehalogénezés útján eltávolítják a jódot; és 8. a 7. lépésben kapott termékben szereplő védőcsopoitokat, mégpedig a dietil-acetál-csoportot és a tetrahidro-furanil-csoportot 0,1 mólos, vizes sósav és acetonitrü 2,5 : 1 térfogatarányú elegyével félórán át 25 °C hőmérsékleten kezelve lehasítják, és így 4’-dezoxi-dezmikozint kapnak. Az így előállított 4’-dezoxi-dezmikozint ezután a 20-as szénatomon a fent leírt módon módosíthatjuk. A 4’-dezoxi-dezmikozinnak a 20-as szénatomon módosított származékát egy másik! módszer szerint előállíthatjuk úgy is, hogy a dezmikozinnak a 20-as szénatomon módosított szrámazékából távolítjuk el az oxigént, például a korábban leírt [J. Antibiotics, 34, 1381-84 (1981)], és a fentiekben ismertetett eljárás 2-6. lépésében, vagy 2-8. lépésében leírt műveletek elvégzése útján. A fentiekben leírtuk, hogyan lehet előállítani a kiindulási (II) általános képletű makroüd-vegyületek 4’-észtereit. Ugyanezen módszerekkel acilezhetjük az (I) általános képletű makrolid-vegyületeket is, és így (1) általános képletű 4’-monoészterekhez juthatunk. A jelen találmány szerinti, a 20-as szénatomon módosított makrolíd-származékok sókat képeznek, különösen savaddíciós sókat. Az ilyen savaddíciós sókat Is alkalmazhatjuk antibiotikumokként, és az előállításukra szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. E sókat másrészt felhasználhatjuk közti termékekként is, például az egyes származékok elkülönítése és tisztítása során. Ezenkívül az ilyen sók vízben jobban oldódnak. Az alkalmas sókat szerves és szervetlen savakkal, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A felhasználható savak például a kénsav, sósav, foszforsav, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoesav, nyálkasav, D-giutaminsav, d-kámforsav, glutársav, glikolsav, ftilsav, borkősav, hangyasav, laurinsav, sztparinsav, szalicilsav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és más, hasonló savak. A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű makrolid-vegyületek és ezek gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, amely abban áll, hogy a) valamely (III) általános képletű, ahol R3 és R4 jelentése az (I) általános képletre megadott, aldehidet valamely HR általános képletű, ahol R jelentése az (I) általános képletre megadott, amin jelenlétében redukálunk, vagy b) valamely HR általános képletű, ahol R jelentése az (I) általános képletre megadott amint egy semleges szerves oldószerben valamely (IV) általános képletű, ahol L jelentése valamely, HR általános képletű amínnal lecserélhető lehasadó csoport, makrolid-vegyülettel reagáltatunk, R1 és R3 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az (a) vagy (b) eljárásban kapott termékből sót képezünk. A jelen találmány szerinti sók különösen előnyös csoportját képezik a gyógyászatiig elfogadható sók. Az alábbi I—VIII. táblázatokban példaképpen megadunk néhány, a jelen találmány szerinti, a 20-as szénatomon módosított makrolid-vegyületet. I. Táblázat A tilozinnak a 20-as szénatomon módosított jeüemző származékai3 Vegyület jelzése R TI pirrolidin-l-ü T2 piperidin-l-il T3 4-hidroxi-piperidin-l 41 T4 4-fenil-píperidin-I -il T5 . hexahidro-azepin-141 T6 oktahi dro-azocin-141 T7 oktahidro-1 H-azonin-141 T8 dekahídro-azecin-1 -ü T9 azaciklo-undekán-141 T10 azaciklo-tridekán-141 Tll 1,2,3,4-tetrahidro-kínolin-141 TI 2 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 2-il T13 3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-il 3 = R4 jelentése (d) képletű (micinozüoxi csoport; és R3 jelentése mikaroziloxicsoport 194.271 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
