194271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok 20-amino-származékainak előállítására
1 2 zinnak a tilozin enyhe körülmények között végzett, »avas hidrolízise útján való előállítását is. A makrocint és a Streptomyces fradíae NRRL 2702 vagy 2703 törzs tenyésztése útján való előállítását a 3 326 759. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Ugyanez a szabadalmi leírás ismerteti a laktenocint és a laktenocinnak a makróéin enyhe körülmények között végzett, savas hidrolízise útján való előállítását is. Az olyan (II) általános képletö kiindulási aldehideket, amelyek a fent említett, ismert makrolidok 4’-monoésztereit, vagyis azon (II) általános képletű makroUd-származékokat, ahol R3 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő önmagában ismert acilezési módszerekkel állíthatjuk elő. Az e célra használható tipikus acilezőszerek például a karbonsavak aktivált származékai, mint például az anhidridek, asavhalogenidek (amelyeket általában valamely, savmegkötőszerként használt bázis jelenlétében használunk), továbbá az aktív észterek. E reakcióhoz használható szerves oldószerek például a piridin és a trietil-anrin. Az acilezést úgy is elvégezhetjük, hogy valamely szerves sav és valamely dehidratálószer (vízelvonószer), mint például N,N’-diciklohexil-karbodiimid kombinációját használjuk. Az így előállított acil-származékokat önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg. A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletű aldehideket valamely HR általános képletű, ahol R jelentése a fenti, aminok jelenlétében végzett redukció útján alakítjuk az (I) általános képletű aminokká. Redukálószerként előnyösen valamely MBH3 CN általános képletű, ahol M jelentése valamely 1A- csoporthoz tartozó fémion vagy ammóniumion, cianobórhidridet használunk. Általában nátrium-cianobórhidridet alkalmazunk. A reakciót előnyösen a HR általános képletű amin fölöslege, általában 2-3 egyenértéknyi mennyisége jelenlétében végezzük. A reakció oldószeréül általában valamely semleges, poláros oldószert, például valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolt, előnyösen metanolt használunk. A reakciót 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen semleges körülmények között (pH = 6—8) dolgozunk. A reakcióhoz előnyösen használhatunk vízelvonószereket, mint például 0,4 nm pórusméretű molekulaszűrőt vagy vízmentes nátrium-szulfátot vagy magnézium-szulfátot. Az (I) általános képletű aminok előállítására a találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy valamely HR általános képletű amint, ahol R jelentése a fenti, valamely olyan (II) általános képletű makrolid-vegyülettel reagáltatunk, ahol Rs jelentése —CH2L általános képletű csoport, ahol Ljelentése valamely, aminnal lecserélhető lehasadó csoport. Alkalmas ilyen lelias3dó csoportok például a trifluormetán-szulfonüoxi-csoport (triflát-csoport) és a jódatom. Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol Rs jelentése —CHj L általános képletű csoport, kényelmesen előállíthatjuk az alábbi táblázatban feltüntetett olyan (II) általános képletű makrolid-vegyületekből, ahol R5 jelentése hidroxl-metil-csoport: R1 R5 R3 R4 dihi dr o-tilozin H H mikaromicin ozüoxi ziloxi diliidro-dezmikozin H H OH micin oziloxi dihidromakrocin H H mikaro(tű ziloxi dilüdro-lak tett ocin H H OH (g) E makrohd-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a tilozin, dezmikozin, makróéin, laktenocin, 2”’—O—demetil-makrocin (DOMM) és 2”-0-demetil-aktenocin (DOML)a formilcsoportját redukáljuk. Ezután az így kapott makrolid-vegyületek 20-as hidroxilcsoportját önmagában ismert módszerekkel alakítjuk a kívánt L lehasadó csoportokká. így például a 20-as helyzetű hidroxilcsoportot úgy alakíthatjuk át triflát-csoporttá, hogy a makrolid-vegyületet valamely házi: jelenlétében, semleges szerves oldószerben a trifluor-metán-szulfonsav valamely aktivált származékával, mint például trifluor-metán-szulfonsav-anhidriddel vagy trifluor-metán-szulfonü-kloriddaJ reagáltatjuk. Kívánt esetben a triflát-csoportot átalakíthatjuk jódatommá, például úgy, hogy a szulfonsav-észter köztiterméket elkülönítés nélkül valamely, jodid-ionokat szolgáltató vegyülettel, mint például tetra-(n-butil-ammónium-jodiddal vagy nátrium-jodiddal reagáltatjuk. A dihidro-dezmikozin, dihidrolaktenocin és dihidro-2”-0-demetil-aktenocin esetében a 20-jód-származékot közvetlenül előállíthatjuk oly módon, hogy a 20-dihidro-makrolid-származék és trifenil-foszfm valamely alkalmas oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában jódot adunk. Ezután a 20-as helyzetben lévő lehasadó csoportot valamely alkalmas semleges szerves oldószerben, mint például acetonitrilben HR általános képletű aminnal reagáltatva helyettesíthetjük, és így (I) általános képletű vegyületeket kapunk. Ha az így kapott (I) általános képletű vegyületben R3 jelentése mikaroziloxicsoport, e vegyidet savas hidrolízise útján előállíthatjuk az olyan megfelelő (I) általános képletű makrolid-vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport. Részletesebben, a mikaróz cukorrész 4-nél alacsonyabb pH-értékek mellett, előnyösen 0,5 és 2,0 közötti pH-érték mellett hidrolitikusan lehasítható, e reakciót 0 °C és 60 °C között, és kényelmesen körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. A hidrolízist erős ásványi savak, mint például sósav vagy kénsav, vagy erős szerves savak, mint példáulp-toluol-szulfonsav segítségével végezzük. Amint ezt a fentiekben említettük, a 4r-dèzoxidezmikozin előállítása ismeretes [J. of Antibiotics, 34, 194.271 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
