194271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok 20-amino-származékainak előállítására

1

2

194.271

ét szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,25 g (20 mmól) nátrium-cianobórhidridet. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot kirázzuk 150 ml vízzel, majd 2 x 100 ml, 6,5 pH-jű vizes foszfát puffer-oldattal. A puffer-oldattal kapott kivonatokból külön-külön csökkentett nyomáson eltávolítjuk a beoldódott etil-acetátot, és a maradék vizes oldatok pH-ját 5 normál nátrium-hidroxiddal 10- re állítjuk. A csapadékot mindkét esetben kiszűrjük és levegőn megszárítjuk. Ily módon az első kivonatból

5,4 g, és a második kivonatból 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk,

16—35, példa

Az 5., 6., 11. vagy 12. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket: 20-dihidro-20-dezoxi-20{oktahidro*zocin-l-il)-laktenocin,

20-dihidro-20-dezoxl-20-(pirrolidin-l -il)-dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20-(azacíklotridekán-l-il)-dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20-(4-hidroxi-piperidin-l-íl)-dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxí-20-(hexahidro-azepin-l -il)-makrocin,

20-dihidro-20-dezoxl-20-(3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-ilj-dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20-(piperidin-l-il)-dezmikozin, 20-dihídro-20-dezoxi-20-[3-(N,N-dietil-karbamoil)-piperidin-1 -il]-dezmikozin,

20-diliidro-20-dezoxi-20-[(4pi peridino)-piperidin-l-il] dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-l H-azonin-1 -il)dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20<dekaliidro-kinolin-l-il)-dezmikozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20-jl,3,3-trimetil-6-azabiciklo

(3.2.1)-oktán-6-il]-d-dezmikózin,

“ 20-dihidro-20-dezoxi-20-(dodekahidro-karbazol-9-il)dezmikozin,

20-dilüdro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocín-l-il)-tilozin,

20-dihidro-20-dezoxi-20-(3-azabiciklo[3%2.2]nonán-3- 10 il)-tilozin,

20-diliidro-20-dezoxi-20-(4-feníl-l ,2,3,6-tetrahidro-piridin-1 -il)-dezmikozin,

20-dihi dro-20-dezoxi-20-( oktahi dro-azocin-l-il)-makrocin,

15 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l il)-laktenocin.

36—39. példa

A 20-dihidro-20-dezoxi-20-dezoxi-10-(3,3,5-trime- 20 til-hexahidro-azepin-lil)-dezmikozint a 12. példában

leírt módon állítjuk elő, majd a termék két izomerjét szilikagélen, flash-kromatográfiával választjuk szét.

A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(dodekaliidro-karbazol- 9-il>dezmikozin (D25 jelzésű vegyidet) két izomer 2g keveréke. A keveréket szilikagélen, flash-kromatográfiával két olyan frakcióra választjuk szét, amely frakciók az egyik, illetve a másik izomert feldúsítva tartalmazzák. Az ilyen, az egyes izomerekben feldúsított frakciók biológiai hatása hasonló az eredeti elegy hatásához.

30

40-41. példa

A 20-dihidro-20-dezoxí-20-(oktahidro-azocin-l-U)dezmikozin dihidrokloridját és tartarátját a 20-dihidro-20 dezoxi-20-{oktahidro-azocin-l -il)-dezmikozin- 35 ból állítjuk elő.

A Xl-XIII. táblázatokban példaképpen megadjuk a találmány szerinti néhány vegyület fizikai adatait:

14