194271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok 20-amino-származékainak előállítására
1 2 oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A maradékként kapott világossárga színű olajat szilikagélen, flash -kromatográfiával tisztítjuk. Az oszlopot először 500 ml diklór-metánnal, majd 250-250 nú, alábbi arányú diklór-metán-metanol elegyekkel eluáljuk: 98 : 2; 96 : 4; 95 : 5; 94 : 6; 92 : 8; 88 ; 12 és 86 : 14. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat a 3. példában leírt módon azonosítjuk, egyesítjük, ily módon fehér színű, habos anyag formájában 1,78 g (2,0 mmól, hozam: 31%) 20-dihidro-20-dezoxi-20- jód-dezmikozint kapuntk. 5. példa 20-Dihidro-20-dezoxl-20-{oktahidro-azocln-l-ü)-dezmikozin 575 mg (0,65 mmól) 20-dihidro-20-dezoxi-20-jóddezmikozint feloldunk 10 ml acetonitrílberi, és hozzáadunk 0,37 g (0,41 ml, 3,3 mmól) heptametilénimint. A reakcióelegyet másfél órán át forralva keverjük, majd az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves részt nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott világosbarna színű, habos anyagot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, az oszlopot először diklórmetán és metanol 250-250 ml térfogatú, alábbi öszszetételü elegyeivel eluáljuk: 98 : 2; 96 : 4; 94 : 6; 9 : 1; 88 :12; 82 :18; 65 : 35; 1 :1; 1 :3,majd végül 300 ml metanollal átmossuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 397 g (0,46 mmól, hozam: 71%) 20-dihidro-20-dezoxi-20- (oktahidro-azocin-1 -il)-dezmikozin t kapunk. 6. példa 20-Dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-dezmikozin 3,3 g (52 mmól) nátrium-cianobórhidrid és 6,5 g (7,5 ml, 65 mmól) hexametilén-imin 50 ml vízmentes metanollal készült oldatához nitrogén atmoszférában gyorsan hozzáadjuk 10 g (13 mmól) dezmikozin 100 ml vízmentes metanollal készült oldatát. Az elegyet körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metán ban, amely éppen annyi etil-acetátot tartalmaz, amelynek segítségével az oldatlan részeket be lehet oldani, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott világossárga színű, habos anyagot szilikagélen flashkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlopot először 1 1 diklór-metánnal, majd diklór-metán cs metanol alábbi összetételű elegyeivel (500 500 ml) eluáljuk: 98 : 2; 96 : 4; 94 : 6; 92 : 8 és 9 : I, majd ezután az cluciót diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid alábbi összetételű elegyeivel folytatjuk: 90 : 10 : 0,5 (500 ml) és 75 : 25 :0,5 (2 1). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 6,035 g (7,07 mmól) 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-dezmikozint kapunt. A szennyezett terméket tartalmazó további frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metán ban feloldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal újra kirázzuk, és a fentiekben leírt módon újra tisztítjuk. E célra diklór-metán és metanol 9u 1 arányú elegyének felhasználásával töltött szilikagél oszlopot használunk, az oszlopot diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid alábbi összetételű elegyeivel eluáljuk: 90 :10 :0,5 (500 ml) és 80 :20 :0,5 (1 1). Ily módon további 1,372 g (1,61 mmól) terméket kapunk. így a 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-dezmikozin összhozama 7,407 g (8,68 mmól, 67%). 7. példa 20-Dihidro-20-dezoxi-20-(4-fenil-piperidin-14l)-dezmikozin 1,5 g (2 mmól) dezmikozínt feloldunk 60 ml vízmentes metanolban, és Linde-féle 0,4 nm pórusméretű molekulaszűrő jelenlétében hozzáadunk 640 mg (4 mmól) 4-fenil-piperidint. Félóra múlva az elegyhez hozzáadunk 500 mg (8 mmól) nátrium-cianobórhidridet, majd két és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és háromszor 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 3,6 g tömegű maradékot szilikagélen flash-kromatográfrával tisztítjuk. Ennek során először diklór-metán (1 1) és metanol és diklór-metán 5: 95 arányú elegyének (1 1) felhasználásával gradiens eluciót végzünk, majd az oszlopot metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyével (1 1) eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert Iedesztilláljuk. Dy módon 680 mg 20-dihidro-20-dezoxi-20-(4-fenil-piperidin-1 -il)-dezmikozint kapunk. 8. példa 20-Dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-4’dezoxi-dezmikózin 565 mg (0,75 mmól) 4’-dezoxi-dezmikozin 15 ml metanollal készült oldatát argon atmoszférában félórán át 2,2 g aktivált Linde-féle, 0,3 nm pórusméretű molekulaszűrővel keverjük, majd hozzáadunk 0,25 ml (2,25 mmól) hexametilén-imint. 1 óra múlva az elegyhez hozzáadunk 141 mg (2,25 mmól) nátrium-cianobórhidridet. A reakcióelegyet további 45 percig keverjük, majd telített nátriunr-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 600 194.271 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
