194271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok 20-amino-származékainak előállítására
1 2 latban nyilvánvaló, hogy a savaddíciós sók vizoldékonysága általában nagyobb, mint a szabad bázisoké. Hasonló módon, a bázisok jobban oldhatók híg savakban vagy savas oldatokban, mint semleges vagy bázikus oldatokban. Az oldatokban a hatóanyag valamely élettanilag elfogadható vivőanyagban oldott formában van jelen. Ilyen vivőanyagok például az alkalmas oldószerek, konzerválószerek, mint például a benzil-alkohol, és e készítmények kívánt esetben puffer-oldatokát is tartalmazhatnak. Alkalmas oldószerek például a víz és a vizes alkoholok, glikolok, a szénsav észterei, mint például a dietil-karbonát. Az ilyen vizes oldatok általában legfeljebb 50 térfogat% szerves oldószert tartalmaznak. A szuszpenzió formájú injekciós készítményekhez szükség van valamely cseppfolyós halmazállapotú szuszpendáló közegre, amely vivőanyagként tartalmazhat valamely segédanyagot is. A szuszpendálószer lehet például vizes polivinil-pirrolidon, továbbá semleges olajok, mint például növényi olajok vagy nagymértékben tisztított ásványi olajok, vagy pedig vizes karboximetil-eellulóz. A szuszpenziós készítményekhez szükség van megfelelő, élettanilag elfogadható segédanyagokra, amelyek a hatóanyagot szuszpendált formában tartják. Ilyen segédanyagok lehetnek például sűrítőszerek, mint például karboximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, zselatin vagy alginsavas sók. Szuszpendálószerként használhatunk számos felületaktív anyagot is. Alkalmas szuszpendálószerck például a lecitin, alkilfenol-polietilén-oxid adduktok, naftalin-szulfonátok, alkil-benzol-szulfonátok és a polioxietilén-szorbitánészterek. Egyes esetekben az injektálható szuszpenziók készítéséhez felhasználhatunk sok olyan anyagot, amelyek a cseppfolyós szuszpendáló közeg hídrofilitását, sűrűségét és felületi feszültségét befolyásolják. Alkalmas szuszpendálószerek például a szilícium-tartalmú habzásgátló anyagok, a szorbít és egyes cukorféleségck. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. 1. példa 20-Üihidro-tilozin (relomicin) 30,0 g (32,8 mmól) tilozin bázis 300 ml 2-propanol és 200 ml víz elegyével készült oldatához 5 perc alatt, részletekben hozzáadunk 315 mg (8,2 mmól) nátrium-bórhidridet. Félórával a beadagolás után a reakcióelegy pH-ját 1 normál kénsav-oldattal 7.0-ra állítjuk. A semlegesített oldatról a 2-propanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldathoz 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd háromszor 300 ml diklór-metannal kirázzuk. A diklór-metános részt 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert kiszűrjük és a szűrletről az oldószert ledesztiiláljuk. Az üvegszerű maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, a szilárd részeket kiszűrjük és levegőn megszárítjuk. Hy módon 28,5 g (hozam: 95%) 20-dihidro-tilozint kapunk. 2, példa 20-Dihidro-dezmikozin 10 g (13 mmól) dezmikozin izopropanol és víz 1:1 arányú elegyével (175 ml) készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 125 mg (3,3 mmól) nátrium-bórhidridet. Félórával a beadagolás után a reakcióelegy pH-ját 1 normál kénsav-oldattal 7,0-ra állítjuk. Utána az alkoholt csökkentett nyomáson le desztilláljuk, a maradék vizes, oldathoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 9,65 g 20-dihidro-dezmikozint (12,5 mmól, hozam: 96%) kapunk. 3. példa 20-Dihidro-20-dezoxi-20-jód-dezmikozin (A/módszer) 2.0 g (2,6 mmól) 20-dihidro-dezmikozJnt és 1,5 g (3,9 mmól) tetra-(n-butil)-ammónium-jodidot feloldunk 30 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml (4,5 mmól) gamma-koUidint. Ezután az oldatot nitrogén atmoszférában —78 DC hőmérsékletre hűtjük, és egy fecskendőből cseppenként hozzáadunk 0,6 ml (3,9 mmól) trifluor-metán-szulfonsavanhidridet. Az elegyet 5 percig —78 °C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmrésékletie melegedni. Ez körülbelül félórát vesz igénybe. Az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott vörösszínű olajat szilikagélen flash-kromatográfiával (nyomás alatt végzett gyorskromatográfiával) tisztítjuk, oly módon hogy az oszlopot először 400 ml dikJór-metánnal, majd diklór-metán és metanol alábbi arányú elegyeivel eluáljuk: 98 : 2 (250 ml); 96 : 4 (500 ml); 95 :5 (.250 ml); 94 :6 (750 ml) és 92 : 8 (250 ml). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószer ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában 595 mg (0,67 mmól, hozam: 26%) 20-dihidro-20-dezoxi-20-jód-dezmikozint kapunk. 4 példa 20-Dihidro-20-dezoxi-20-jód-dezmiko7Ín (B/módszer) 5.0 g (6,5 mmól) 20-dihidro-dezmikozint és 2,54 g (9,70 mmól) trifenil-foszfmt feloldunk 10 ml dimetilformamidban. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, és hozzácsepegtetjük 2,46 g (9,70 mmól) jód 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át keverjük, majd lehűtött, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Ezután kloroformmal kétszer kirázzuk, az egyesített kloroformos részeket a reagálatian jód eltávolítása céljából 0,1 mólos nátriunvtioszulfát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az 194.271 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
