194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 b) Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ré Jelentése hidroxi-metilcsoport (a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél meg-' adott jelentésű) úgy állíthatók elő, hogy egy III általános képletű vegyületből — amelynek képletében Rí, R2, Rj, R4 és Rj jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos jelentésű — hidrolltikusan eltávolítjuk a 4w,-oxo-micinozil-csoportot, A cukor-csoportok eltávolítása a 23-helyzetbői például metanollal végezhető nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakciókörülményektől függően az esetleges 3-, 2'-, 3"- és 4”-helyzetű acilcsoportok is eltávolíthatók ebben a reakcióban, A kiindulási vegyület ehhez az eljáráshoz úgy állítható elő, hogy a megfelelő Rí, R2, R3, R4 és R5 csoportokat tartalmazó valamely tilozin-származékoz Pfitzner-Moffatt-oxidációnak vetjük alá. 23-Demicinozil-tilozín előállítása céljából (amely alkalmas intermedier több itt tárgyalt eljáráshoz) tilozint vagy észterei bármelyikét a PÍítzner-Moffatt-oxidációnak vetjük alá és ezt követően az előbb a b) pontban tárgyalt eljárásnak. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R6 jelentése jód-metil-csoport (a többi szubsztituens az előbb az I általános képletnél megadott jelentésű) úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő hidroxid-metil-vegyületeket alkalmasan halogénezzük. A jódozás valamilyen alkoxi-foszfonium-jodid reagenssel, például metil-trifenoxi-foszfonium-jodiddal végezhető. Trjfenil-foszfin és jód is használható. Bármely vízmentes szerves oldószer használható, de valamilyen poláros oldószer, például dirrietil-formamid előnyös. A reakcióidők körülbelül 2-től 10 óráig változnak, míg a tipikus reakcióhőmérséklet-tartomány körülbelül 10-50 °C; általában szobahőmérséklet előnyös. Adott esetben a iódozási reakció elvégzése előtt a 20-helyzetű aldehidcsoport a szakterületen ismert bármely szokásos módszerrel védhető, például 20-dimetil-acetálként. A védőcsoportok azután eltávolíthatók, így jutunk a 20-aldehid-származékhoz. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben Ré jelentése [di(I —4 szénatomos alkil)-amino]-metilcsoport (a többi szubsztituens jelentése az előbb az I általános képletnél megadottakkal azonos) úgy állíthatók elő, hogy egy megfelelő vegyületet, amelyben R6 jelentése jód-metil-csoport, egy (1—4 szénatomos alkil)2NH általános képletű dialkil-aminnal reagáltatunk. Az I általános képletű vegyületek előállítása a következő reakcióvázlatokkal szemléltethető: "A* reakcióvázlat Tilozin (1) 4 4”’-OH védés 4 -OH védett-tilozin (2) I 2-OH acilezés 2'-acil-4"’-OH védett-tilozin (31 4 4"-OH acilezés 4'-acil-2'-acü-4 ''-OH védett-tilozin (4^) 4 4'"-védőcsoport eltávolítása 4 -acil-2'-acil-tilozin (5) 4 20-aldehidcsoport-származékképzés 20-imino-20-dezoxo4"-acil-2'-acil-tilozin (6^ 4 Pftzner-Moffatt-axidáció 4' '-oxo-20-imino-20-dezoxo-4"-acil-2'-acil-tilozin (7) 4 23-helyzetű cukor hasítása és 2'-acilcsoport eltávolítása 23 -demicinozil-20-imino-20-dezoxo4"-acil-tilozin Az előállítás a tilozinnak a 4"'-hidroxilcsopőrt védését eredményező alkalmas reagenssel való reagáltatásával kezdődik (al lépés). Bár szokásos hidroxii-védőcsoportok sora használható erre a célra (lásd például a 4,205,163 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást), a jelen találmányban való alkalmazásra kiemelkedően előnyös 4’ -hidroxil-védőcsoportnak találtuk a terc-butil-dimetil-szilil-csoportot. Mint más ilyen védőcsoportok(>esetében is, a legkönnyebben úgy visszük fel a 4”’-hidroxilcsoportra, hogy a tilozint terc-butil-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen savmegkötőszer, például imidazol, 4-(dimetil-amino)-piridin, trietil-amin vagy piridin jelenlétében, Előnyösen valamilyen vízmentes oldószert, Séldául dimetil-formamidot, diklór-metánt vagy tetraidrofuránt használunk reakcióközegként. A reakció körülbelül 10—50 °C hőmérsékleten megy végbe, legtöbb esetben szobahőmérséklet elegendő. A tipikus reakcióidők körülbelül 12-től körülbelül 48 óráig változnak. Az A2 reakciólépés acilcsoport bevitele a 2-helyzetű hidroxilcsoportra. Ezt a hidroxilcsopo^tot védeni kell bármely acilcsoportnak a 3”- vagy 4 ’ helyzetbe való bevitele előtt. Természetesen, ha a 4” helyzetbe beviendő acilcsoport azonos a 2 -helyzetű alcsoporttal, akkor bevihető egyszerre mindkettő lényegében az A2 és A3 lépések kombinálásával (amit az ”a” reakcióvázlat A2* lépésként jelzünk) egyszerűen az acilezőszer moláris mennyiségének növelésével, és katalizátorként valamilyen bázist, például piridinthozzáadva. A 2 -helyzetű hidroxilcsoport szelektív acilezése a szokásos makrolid antibiotikumok ilyen acilezésére ismert szokásos módszerekkel végzhető. Az erre a célra alkalmazható acilcsoportok például rövidszénláncú alkanoil-csoportok, például acetil-, propionil- vagy butiril-csoport, valamilyen halogén-alkanoil-csoport, például monoklór-acetil-, triklór-acetil-, monobróm-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, valamilyen rövidszénláncú alkoxi-karbonil csoport, például metoxi-karbonil-csoport, például fenoxi-acetil-csoport. Acilezőszerként az előbb említett acücsoportoknak megfelelő karbonsavak, acil-halogenidek és savanhidrídek is alkalmasak az eljárásban való felhasználásra. Ecetsav-anhidridet előnyösen alkalmazunk kitermelése és reakcióspecialitása következtében. Legelőnyösebben valamilyen vízmentes oldószert, például vízmentes acetont használunk reakcióközegként. A tipikus reakcióhőmérsékletek körülbelül 10 °C-tól 50 °C-ig változnak, szobahőmérsék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
