194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 let előnyös. A tipikus reakcióidő körülbelül 10—48 óra az alkalmazott specifikus reakciópartnerek természetiétől függően. n Az A31 reakciólépés a 4’’-acilcsoport bevitelét jelenti. A 2’- és 4 "’-helyzetben acilezett és védett tilozin-származék 4 ’-hidroxilcsoportját általában könynyebben acilezhetjük, mint a 3-hídroxilcsoportot. Mikor a jelen találmány eljárása szerint a 4 -hidroxilcsoportot acilezzük, néha kismennyiségű 3,4 -diacil-származék is keletkezik melléktermékként az alkalmazott acilezőszertől függően. A megfelelő savhalogenidek, savanhidridek vagy pivalinsawal képzett vegyes anhidridek alkalmasan használhatók reakcióképes karbonsavszármazékokként ebben az eljárási lépésben. Ha valamilyen karbonsav-halogenidet vagy valamilyen vegyes anhídridet használunk acilezőszerként, akkor az A3 reakciólépést valamilyen bázikus reagens jelenlétében végezzük. Előnyös bázikus reagens piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin, pikolin, piperidin és trietií-amin vagy ezek elegye. A legelőnyösebb trietil-amin és 4-(dimetil-amino)-piridin elegye. Általában a reakciót valamilyen inert szerves oldószerben, például benzolban, kloroformban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében végezzük. A hőmérséklettartomány -20 °C, és 50 °Cközé esik.de magasabb reakcióhőmérséklet elősegíti a melléktermék képződését. Általában az előnyös reakcióhőmérséklet -10 °C és szobahőmérséklet között van. Adott esetben a 3’’-hjdroxilcsiport is acilezhető ebben a lépésben. Ez a 3 -hidroxilcsoport egy tercier alkoholos hidroxilcsoport, amely csak bizonyos körülmények között reagál. A 3-hidroxilcsoportot a 3 ,-acilcsoport bevitele előtt védeni kell, előnyösen a trimetil-szilil-éter-származék használatával. Általában a körülményeknek szigorúbbaknak kell lenniük, azaz magasabb, például 60—100 °C-os hőmérsékletnek, és a reakcióidőknek valamivel hosszabbaknak, rendszerint valamilyen savkloridot használunk acilezőszerként, és tribenzil-amint bázikus szerként. Valamilyen nem poláros, szerves oldószer alkalmas a rekció kivitelezéséhez. Természetesen, ha a 3-helyzet védve van valamely^ szintézis sorozatban, egy későbbi szakaszban a 3 -acilcsoport bevitele után a védőcsoportot el kell távolítani, Ezt rendszerint az A3 reakciólépés elvégzése után vagy színtézissor bármely más későbbi szakaszában tesszük meg. Az A4 lépésben a 4”’-hidroxil-védőcsoportot távolijuk el. Az eltávolítás pontos körülményei persze az A1 lépésben bevitt védőcsoport természetétől függenek. Ilyen módszerek a szakterületen jól ismertek. Ha a kiemelkedően előnyös^ tere-butil-dimetil-szilil-csoportot használtuk a 4’”-hidroxil-védőcsoportként, ennek az eltávolítását könnyen elvégezhetjük (tetrabutii-ammónium)-fluorid vagy valamilyen hasonló fluorid-ion forrás alkalmazásával. Valamilyen vízmentes oldószert, például tetrahidofuránt vagy dietil-étert használunk re akcióközegként. Valamilyen nem reaktív gázatmoszféra, például argon gátolja a melléktermékek képződését, A reakcióhőmérséklet 0 °C-tól 50 °C-ig terjedő tartományba esik, a reakcióidő 1-től 24 óráig terjed. Az A5 reakciólépésben a vegyület 20-helyzetű aldehidcsoportjának származékát képezzük, így a kívánt 20-imino-20-dezoxo4”-acil-2-acil-tilozin-származékot kapjuk. Ezt a reakciólépést úgy hajtjuk végre, hogy az A4 reakciólépés termékét egy HaRj általános képletű "l-amino-reagensek" legtöbbje kereskedelemben beszerezhető. Azok, amelyeket szintetizálni kell, a Biel és mtsai. által a J. Org. Chem. 26, 4096 (1961) vagy a Gosl és mtsai, által az Org. Syn. Collect. Vol. V, 43 (1963)-ban lírt eljárások valamelyikével állíthatók elő. Általában a reakciót valamilyen nem poláros, vízmentes szerves oldószerben, például benzolban, toluolban, kloroformba, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében hajtjuk végre. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0-50 °C; szobahőmérséklet előnyös. A reakcióidők 12 órától 10 napig változnak az alkalmazott reagensektől függően. ' . Az A6 reakciólépés a 4’ ’-hidroxilcsoport 4”’-oxo-csoporttá való átalakítását foglalja magában. Ezt egy Pfitzner-Moffat-oxidációval végezzük, ami dietil-karbodiímíd. vagy diciklohexil-karbodijmid valamilyen szerves bázissal, például piridinnei és trifluor-ecetsawal való kombinációját alkalmazza. Dietilkarbodiimíd előnyös melléktermékének vízoldhatósága miatt. Tipikusan 3 ekvivalens dietil-karbodiimiiet, 1 ekvivalens szerves bázist és 0,5 ekvivalens trifluor-ecetsavat használunk. Tipikus oldószerek: vízmentes dimetil-szulfoxid, benzol, toluol és ezek elegyei. A reakcióhőmérséklet 10 °C-tól 50 °C-ig változnak és a tipikus reakcióidő-tartomány 2-12 óra. Az A7 lépésben mind a micinozil-csoportot (cukrot) mind a 2 -acilcsoportot eltávolítjuk, így jutunk a kívánt 23-demicinozíl-20-imino-20-dezoxo-4 -acil-tilozin-származékokhoz. Ezt a lépést úgy hajtjuk végre, hogy a vegyületet metanol és szilikagél elegyében oldjuk, és 0-50 °C hőmérsékleten (előnyösen szobahőmérsékleten) 1-5 napig keverjük. "B" reakcióvázlat Tilizon (1) 4 20-aldebid származékképes 20-imino-20-dezoxo-tilozin (2) )4 4”’-OHvédés 4’ ’-OH védett 20-ímíno-20-dezoxo-tilozin (3) 4 2’-Oh acilezés 2-acil-4’’ -OH védett-20-imino-2(0-dezoxo-tilozin (4) 4 4’’-OH (és adott esetben 3”-OH) acilezés 4’ -acil-2-4 ’-OH védett-20-imino-20-dezoxo-tilozin (5) 4 4” -védőcsoport eltávolítása 4’ -acil-2’-acil-20-ímino-20-dezoxo-tilozin (6) f 4 Pfitzner-Moffatt-oxidáció 4 ’ -oxo-2 -acil-4 ’ -acil-20-irnino-20-dezoxo-tilozin (7) 4 micinóz cukor és 2 -acilcsoport eltávolítása 23-demicinozil-20-imino-20-dezoxo-tilozin A ''B'* reakcióvázlat ugyanazokat az alapvető reakciólépéseket tartalmazza, mint az "A" re akció vázlat, de elvégzési sorrendjük megváltozott. Az eljárás B1 reakciólépése tilozin valamilyen H2RS általános képletű "l-amino-reagenssel" valóreagáltatásával kezdődik, amelyben Rs jelentése az előbb megadottakkal azonos. így a 20-aldehidcsoportot 20-imino-20-dezoxo-csoporttá alakítjuk, és 20-imino-20-dezoxo-tilozint kapunk. Ebben a B1 reakciólépésben alkalmazott reakciókörülmények lényegében azonosak az előbb leírt A5 reakciólépésben alkalmazottakkal. A 20-imino-20-dezoxo-tilozint azután a B2 reakciólépésben a 4’’’-hidroxilcsoport védésére alkalmas reagenssel reagáltatva 4”’-hidroxil-védett-20-imino-20- dezoxo-tilozinná alakítjuk. A B2 reakciólépés olyan tipikus reakciókörülményeket igényel, mjnt az A" reakcióvázlatban leírt A1 reakciólépés. A 4 ’’-hidroxil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
