194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 (3H, s,3h-CH3), 1,77 (3H, d, J., ,, 1,5 Hz, 22-CH3), 2,00 (3H, s, 2'-OCOCH3), 2,40 (SH, s, 3'-N(CH3)a), 3,48 (3H, s, 2"'-OCH3), 3,61 (3H, s, 3"-OCH3), 4,60 (1H, d, 8 Hz, H, ''), 5,91 (1H, dq, J.3 ,, 1,5Hz, J.,14 10Hz, H13), 6,24 (1H, d, J 15Hz, H, o7. 0,94 (1H, t, J19 ,0 5Hz, Hî0) éCT£l (IH.d J.011 15Hz,Hn). C. 2 -0 Acetil-3 ,4 -0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin. .1,05 g 2"-0-acetil-4'''-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-3,,,4,'-0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-ti!ozint (amelyet ezen példa B. pontja szerint állítottunk elő) oldunk 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és 0,32 g (tetrabutil-ammónium)-fluorid-trihidrátot adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-on 5 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metán és víz elegyével oldjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagéllel töltött osáopon 75% acetont tartalmazó diklór-metános eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 2'-0-acetil-3'',4''-0-karbonil-20- -dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők: Forgatás: [a]2^ = -54,7° (kloroform). UV: XmaY (metanol) 280 nm (e 11.100). NMR: Ou (CD3COCD3) 1,56 (3H, s, 3"-CH3), 1,86 (3H, d, J., 1,5Hz, 22-CH3), 2,01 (3H, s, 2'-OCOCH3), 2)44 (6H, 2, 3'-N(CH3)2), 3,47 (3H, s, 2*-OCH3), 3,53 (3H, s, 3"'-OCH3), 5,90 (1H, dq, J 3 22 1,5Hz, J 3 4 10Hz, Hí3), 6,54 ,(1H, d, Jam 15Hz, H^fí.OdílH.t, J19 20 5Hz, Hí0) én;^(lH,d,J,011,15ftz,HI1). ’ D. 2 -Acetil-4 *-cfxo-3 ,4 -0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinii)-imino}-tilozin 2 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát és 4 ml vízmentes benzolt elegyítünk, és szobahőmérsékleten g 0,04 ml vízmentes piridint, 0,02 ml frissen desztillált trifluor-ecetsavat és 310 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet nitrogéngáz alatt 4 óra hosszáig keverjük, a szilárd anyagokat kiszűrjük, és sok benzollal jnossuk. A szerves szürletet 3 x 5 ml desztillált vízzel és telített nátrium-klorid oldattal 10 mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez.' E. 23-Demicinozil-3",4"-0-karbonil-20-dezoxo-20- [(4,4-dioxo-tiomoforiIinil)-imino]-tilozin. 15 AD. pontban kapott oxidációs terméket 10 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 5 g szilikagélt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 napig keverjük. A szilikagélt kiszűrjük, és alaposan lemossuk 5% metanolt tartalmazó kloroformmal, majd az egyesírt,* tett szürleteket szárazra pároljuk, és a maradékot 100 g szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. 5% metanolt tartalmazó kloformmal eluálva 23-demicinozil-3",4"-0-karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminoj-tilozint kapunk. F 2 -0-Acetil-3 ",4“-0-karbonil-23-demicinozil-20-dez- 25 oxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin. 100 mg 3",4"-0-karbonil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint és ecetsavanhidridet 5 ml vízmentes diklór-metánban szobahőmérsékleten éjszakán át keverünk. A reakcióelegy benzollal aezotroposan végzett bepárlásával 30 2' acetil-3",4"-O-karbonil-23-demicinozil-20-dezoxo-20-1(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-tilozint kapunk. [a]2 d = -71,8° (6,8 mg/2ml, kloroformban). 20
