194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.270

2

B. 3,2',3"-Tri-0-acetil-23-0-{terc-butil-dimetil-szilil}-23 -0-demicinozil-4 "-O-izovaleril-tilozin.

5 g (ezen példa A. pontja szerint előállított) 3,2'-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinoziI-4"-0-izovaleril-tilozint oldunk 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánban, majd 16,8 g tribenzil-amint és 3,8 g acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 70 T-on 20 óra hosszáig melegítjük visszafolyó hűtő alatt. Vizet adunk hozzá, és pH-t vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-etánt vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk, így 3,2'-3''-trio-0- -acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil(-23-0-demicinozil-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk.

C. 3,2’,3 ''-Tri-0-acetil-23~0-demicinozil-4"-0-izovaleril-tilozin.

3 e (ezen példa B. pontja szerint előállított) 3,2',3 -tri-0-acetiI-23-0-(terc-butiI-dimetil-szíIíl)-23-0- -demicínozil-4'’-23-0-izovaleril-tilozint oldunk 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban, és a reakciót és a termék tisztítását az 5. példa D. pontjában leírtak szerint elvégezve 3,2',3"-tri-0-acetil-23-0-demicinozil-4"-O-izovaleril-tilozint kapunk.

D. 3,3 ''-D-0-acetil-23-0-demicinozil4 "-0-izovaleril-tilozin.

2 e (ezen példa C. pontja szerint előállított) 3,2'ß -tri-0-acetil-23-0-demicinozil-4''-0-izovaleríl-tilozint oldunk 50 ml metanolban, és a reakciót most az 5. példa E. pontjában leírtak szerinti elvégezve 3,3"-di-0-acetil-23-0-demicinozil-4"-0-izovaleril-tiíozint kapunk.

E. 3,3"-Di-0-acetil-23-0-demicinozil-20-de?oxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4 "-0-izovaleril-tilozin.

1 g (ezen példa D. pontja szerint előállított) 3,3"-di-0-acetU-23-demicinozil-4''-0-izovaleril-tilozint és 165 mg l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakciót az 5. példa E. pontjában leírtak szerint elvégezve 3,3"-di-0-acetil-23-0-demicinozil-2Ö-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfiliníl)-imino]-4"-0-ízovaleril-tilozint kapunk. Tömegspetruma : MH+ 927.

10. példa

A. 23-0-Demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfoUnil)-imino ]-tilozin.

10 g (a 4. példa D. pontja szerint előállított) 23-0- -demicinozil-tilozint és 20 g 1 -N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 100 ml metanolban, és az elegyet az 5. példa F, pontjában leírtak szerint reagáltatva feldolgozás után 23-0-demicinozil-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk.

B. 23-Jód-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tlomorfilinil)-imino]-tilozin.

5 g 23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo•tlomorfolinil)-imino]-tilozint (amelyet ezen példa A. pontja szerint állítottunk elő) reagáltatunk 5,2 g metil-trifenoxi-foszfónium-jodíddal 500 ml vízmentes dimetil-formamidban a 4. példában leírtak szerint, így 23-jód-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-tílozint kapunk.

C. 23-(Dietil-amino)-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-ti omorfilinil)-imino J-tilozin.

2 g (ezen példa B. pontja szerint előállított) 23- -jód-23-demicinoziIoxi-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint és 2,8 g dietil-amint oldunk 40 ml vízmentes acetonitrilben, és az elegyet le5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

zárt csőben 80 °C-on 1 óra hosszáig melegítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 110 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

D. Lényegében az 1. példa B-E. pontjában közölt eljárások ismétlésével, a jelen példa C. póntja szerint előállított vegyület felhasználásával 2'-0-acetil-23- -(dietil-amino)-23-demicinoziloxi-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imíno]-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk.

11. példa

A. 2'-Acetil-4'"-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

1,41 g fa 2.pél da B. pontjában leírtak szerint előállított) 4"'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint oldunk 30 ml vízmentes acetonban, és 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 25 °C-on 40 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotroposan oldószermentesítjük. A maradékot díklór-metán/víz eleggyel oldjuk, és a pH-t híg vizes nátrium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra párolva 2'-0-acetil-4"'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf szilárd anyagként, Egy 200 mg-os analitikai mintát készítünk 60 x 2 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva. Az anyag jellemzői a következők.

Forgatás: [a]26«-. = -52,5° (kloroform).

UV: X v (CF3CHjOH) 234 nm (e 6,369), 286 nm(efíÍ41).

IR: p- (CDCl3) 3500, 2975, 2950, 2900, 1750, 1715, T680, 1598, 1318, 1240, 1130, 1055 cm'1. NMR: ŐH (CDClj) 0,09 (3H, s, 4"'-SiC(CH3)3), 0,12

(3H, 2, 4"'-SiCH3), 0,92 (9H, 2, 4"'-Si(CH3)3), 1,77 (3H, d, J,, 1,5Hz, 22-CH3), 2,07 (3H, s, 2'-OÇOCH3), 2,40 (6H, 2, 3'-N(CH3)2), 3,49 (3H, s, 2 -OCH3), 3,61 (3H, 2, 3 -OCH3), 4,34 (1H, d,

J. , 8Hz, H/), 4,62 (1H, d, J, , 8Hz, H,'"), 5,9b’(1H, dq, J)3 „ 1,5Hz, J '"’pO.SHz, H13), 6,31 (1H, d, 15Hz, Hl0j, 6,99(lH,t,J 9 20 5Hz, Hjo), ésYÍ8 (1H, d, J,on 15Hz, Hn),.

B. 2 -0-Acetil-4 -0-(terc-butil-diméul-szUil)-3 ,4"-0- -karbonil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminoj-tilozin.

1,2 (jelen példa A. pontja szerint előállított 2'-0- -acetil-4~"-0-(terc-butil-dimetiI-szilil)-20-dezoxo-20- -[(4,4-iodxo-tiomorfolinil)-imino]-tíiozint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánba, és 178 mg N,N'-karbonil-díimidazolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 25 °C•on 20 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 200 g szilikagéllel töltött oszlopon 15% acetont tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálva 2'-0-acetil-4'"-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-3'',4"-0-karbonil-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: (a]2 6 n = 46 3 ° (kloroform).

UV: (CH3T)H) 283 nm (e 20,900).

NMR^SÍ (CDC13) 0,10 (3H, s, 4-SiCHj), 0,14 (3H, s, r -SiCHa), 0,93 (9H, s, 4"'-Si(CH3)3), 1,52

19