194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.270

2

záadunk 93 mg pirifint és 65 mg trifiuor-ecetsavat, és az elegyet 25 °C-on 5 óra hosszáig keverjük. A benzolt vákuumban eldesztilláljuk, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk, és vízzel mossuk, A diklór-metános réteget magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szárazra párlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk nyerstermékként.

G. 23-0-Demicinozil-20-deoxo-2Qf(4,4-dioxo-tiomorfolonil)-imino 1-4 "-O-izovaleril-tilozin.

Az F. részben előállított 4"'-ketont 250 ml metanolban oldjuk, és 14 g szilikagélt adunk hozzá. Az elegyet 25 X-on 168 óra hosszáig keverjük. A szilikagélt kiszűrjük, és metanollal mossuk. Az egyesített metanolos szürleteket szárazra pároljuk, és a maradékot 160 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk 35% acetont tartalmazó hexánt használva eluálószerként. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és 20 x 20 cm-es méretű, 0,35 mm rétegvastagságú szilikagél lemezeken újrakromatografáljuk 50% acetont tartalmazó hexánt használva eluálószerként, A legpolárosabb sávból a 23-0-demicinozil-20- -dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-4"-0-izovaleril-tilozint színtelen, amorf, szilárd anyagként nyerjük, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [al26 n = -61,8° (kloroform).

UV: (CF3CH2OH) 236 nm (e 7.145), 284 nm

(CDO,) 3610 2980 2950. 2900, 1725, 1683/T&8, 1315, 1192, 1172, 1130, 1060, 1030 cm'1.

NMR: 5„ (CDC13) 1,00 (6H, d, J 6Hz, 4"-OCOCHj- CH(CH372), 1,84 (3H, d, J 3 ,2 1,5 Hz, 2?-CH3), 2,54 (6H, s, 3'-N(CH3)j), 4,3Í,(rH, d, J. , 7,5 Hz,

H, ’), 5,95 (1H, dq, JL, 22 1,5 Hz, 10Hz,

Hl3), 6,33 (1H, d, r.Y.t 15,5 Hz/hío), 7,06 (1H, t, 2a 5Hz, Hj0; es 7,40 (1H, d, Jj0 u 15,5 5Hz, h'u).

2. példa

A. 20-Dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin

30 g tilozint és 4,92 g l-N-amino-4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 310 ml vízmentes etanólban, és az elegyet 25 °C-on 42 óra hosszáig keverjük. A maradékot utána 120 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 2% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk, majd ezt követően az egybevágó frakciók 120 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 1,5% metanolt tartalmazó kloroform eluálószerrel való újrakromatografálása után 20-dezoxi-20-f(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következök«

Forgatás: [a]J6r. = -56,8° (kloroform).

UV:^^ (CFjCHíOH) 235 nm (e 6.626), 286 nm

IR: 1/« (CDCI3) 3580, 2980, 2950, 2900, 1710, 1675, I5ö5, 1305,1160, 1120,1040 cm'1.

NMR: 5h (CDCI3) 0,94 (3H, t, J,, , 7 7Hz, 17-CHj),

1.02 (3H, d, J4J& 6Hz, 18QÓk3J, 1,80 (3H, d,

1.3 22 1,5 Hz, 2ÍtH3), 2,50 (6H, s, S'-NfC^)*),

3,50 (3H, s, 2 -OCH3), 3.63 (3H, s, 3'’XCH3), 4,29 (1H, d J, - 7 Hz, 4,58 (1H, d, J, 2

7,5 Hz, H, )Í’5Í94 (1H, dq, J,3 22 1,5 Hz, Jx,’? 10 Hz, Hu). 6,30 (1H. d, JL0T. 15,5 Hz, WO».*. J,9,20 5Hz- H10)^1,b7 (1H, d, J,0 ,, 15,5Hz, Hí i)‘ ’

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B. 4"'-0-(terc-Butil-dimetil-szilil)-2Q-dezoxo- 20-{(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imlno ]-tilozin.

3 g 20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint (amelyet ezen példa A részében állítottunk elő) és 0,975 g imidazolt oldunk 45 ml vízmentes dimetil-formamidban, és hozzáadunk 2,16 g (terc-butil-dimetil-szilil)-kloridot. Az elegyet 25 X-on 18 óra hosszáig keverjük száraz argongáz alatt. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot díklór-metánnal oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot utána 30 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4"-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-tilozint kapunk

színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás:[a]26n = -47,1° (kloroform)

UV : (CFXH OH) 235 nm (e 6,710), 286 nm

IR: vm„y (CDCI3) 3500, 2970, 2940, 2900, 1740, 1680,T595,1315,1260,1130,1052 cm'1 <~

NMR:-&r (CDCI3) 0,09 (3H, s, 4"'-SiCH3), 0,12 (3H, s, 4"'-Si€H3), 0,94 (9H, s, 4"’-SiC(CH3)3), 1,79 (3H, s, 2"'-OCH3), 3,61 (3H, s, 3 -OCH3), 4,28 (1H, d, J. , 8Hz, H1'),4,62(lH,d,J1 , 8Hz,

Hí'''), 5,95 ifi H, da, J., 22 1,5 Hz, J.V’Ü’fO Hz, H13), 6,28 (1H, á, i.Xn 15,5Hz,1 ftjo), 7,00 (1H, t, J,9 20 5Hz, H2q7, es 7,36 (1H, d, J10 n

15,5 Hz, Hi’0,

C. 2',4''-Di-0-acetil-4'"-0-(terc-butil-dimeti]-szi}i])-20- -dezoxo-20-[(4 4-dioxo-tiomorfolinií)-imino]-tilozin.

1,16 g 4' -0-(terc-bu^l-dimetil-sziül)-20-dezoxo- 20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)•imino]-tilozint (amelyet ezen példa A. és B. részletében leírtak szerint állítottunk elő) feloldunk 5 ml vízmentes piridinben, és hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidrodet. Az elegyet 25 °C-on 20 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotroposan bepárolva szárítjuk. A maradékot diklór-metánnal oldjuk, és alaposan mossuk vízzel és telített nátrium-klorid oldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárolvab szárazra 2',4''-di-0-acetil-4"'-0- -(terc-butil-dimetiI-szilil)-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk, színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a követkczők*

Forgatás: [a]26n = -56,3° (kloroform).

UV: (CFjCHjOH) 234 nm (e 6,433), 286 nm

IR: rLov (CDC13), 3510, 2975, 2900, 1740, 1685, 1595, 1117,1240,1175,1130,1050cm'1.

NMR ő„ (CDC13), 0,12 (3H, s, 4"'-SiCH3), 0,15 (3H, s,1* -SiCH3), 0,93 (9H, s, 4"'-SiC(CH3)3), 1.80 (3H, d, J., 22 1,5 Hz. 22-CH3), 2,10 (3H, s, 2 -OCOCH3), 2;r8 (1H, s, 4-OCOCH3), 2,44 (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,52 (3H, s, 2"'-OCH3), 3,63 (3H, s, 3'''-OCH3), 6,00 (1H, dq, J., 22 1,5Hz, Jiau 10Hz, H13), 632 (1H, d, J.oYi I5Hz, H10), 7;00 (1H, t, Jl9 20 5Hz, Hjo), es’/,40 (1H, d, Jj0 u 15Hz* Hí 1)

D. 2 ,4 -Di-0-acetil-20-dezoxo-2Q-[(4,4-dioxo-tiomorfollnil)-imlno ]-tilozin.

2,3 g 2,,4H-di-0-acetil4"'-0-(terc-butil-dimetii-szílil)-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil>imino]-tilozint (amelyet ezen példa C. részében állítottunk elő) és vízmentes (tetrabutil-ammónium)-fluoridot

15