194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.270

2

(amelyet 583 mg trihidrát toluollal azeotroposan végzett vízmentesítésével kaptunk) oldunk lüO ml vízmentes tetrahidrofuránban. A kapott oldatot 25 °C-on 2 óra hosszáig hagyjuk állni száraz argongáz alatt. Utána szárazra pároljuk az oldatot, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk. A diklór-metános oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradék 60 x 2 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 40% acetont tartalmazó hexán elúálószerrel végzett kromatografálásával 2',4"-di-0- -acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-iminno]-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: f«]2 6r) = -71,6° (kloroform).

UV: Xmax (CF3CH2OH) 232 nm (e 7.355), 286 nm (e 22.958).

ÍR: vmaY (CDCla) 3520, 2980, 2950, 2900, 1740, 1720,^680, 15,95, 1315, 1240, 1170, 1128, 1050 cm'1.

NMR: 6h (CDCla) 1,79 (3H, d, J., „ 1,5 Hz, 22-CHj), 2,08 (3H, s, 2'-OCOCH3), 2,ti (3H, s, 4"'-OCOCH3), 2,43 (6H, 2, 3'-N(CH3)2), 3,50 (3H, s, 2"'-OCH3), 3,63 (3H, s, 3'"-OCH3), 5,96 (1H, dq, J13 22 15Hz, J , 4 16Hz, H13), 6,12 (1H, d, J,0 ií 15,5Hz, Wo). 7,00 (1H, t, Jj9 20 5Hz, Wo)5s 7,40(1H, d, J,0 . . 15,5Hz,

E. 2',4"-Di-0-acetil-2u-aézoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]4"'-oxo-tilozin.

Az előbbi 1. példa F. pontjában részletezett eljárás ismétlésével, de a 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-4(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]4"-0-izovaleril-tilozin helyett 2',4“-di-0-acetil-20-dioxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint használva a cím szerinti vegyületet, a 2',4"-di-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]4 "'-oxo-tilozint kapjuk.

3. példa

4''-0-Acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino ]-tilozin.

Az előbbi 1. példa G. pontjában használt 4"'-oxo-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]- 4"-0-izovaleril-tilozin helyett 2,,4,'-di-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomofolinil)-imino]4",-oxo-tilozint használva, és lényegében az abban részletezett eljárást ismételve a cím szerinti vegyületet, a 4"-0- -acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapjuk.

4. példa

A. 20,2',4"-Tri-0-acetil4'''-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozin-3,20-hemiacetál.

5,82 g 4"'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint (amelyet az 1. példa A. részében állítottunk elő) és 5,82 g vízmentes kálium-karbonátot elegyítünk 331 ml ecetsavanhidriddel, és az elegyet nitrogéngáz alatt 60-65 °C-on 5 óra hosszáig melegítjük. Utána a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, és a rnara-. dékot toluollal azeotroposan oldószermentesítjük. A maradékot utána diklór-metán (víz eleggyel oldjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-' -szulfáton szárítjuk, szüljük, és szárazra pároljuk. A maradékot Water Prep 500 nagynyomású folyadékkromatográfiás készülékkel sziÜJkagél oszlopon 15% acetont tartalmazó hexán elúálószerrel kromatografálva ' 20,2',4"-tri-0-acetil4"'-0-(terc-butil-dimetil-szi-10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

lil)-tilozin-3,20-hemiacetált kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők: Forgatás: [af 6 n = -79,0° (kloroform).

UV: \_ax (CF/CHjOH) 282 nm (e 24,707).

IR: (CDC13) 3500, 2970, 2930, 2900, 1735,

1650,1630,1365,1240,1050 cm'1.

NMR: 6« (CDC13) 0,10 (3H, s,4"'-SiCH3), 0,12 (3H, s, 4"'-SiCH3), 0,93 (9H, s, 4"'-SiC(CH3)3), 1,92 (3H, s, 20-OCOCHA 1,92 (3H, 4, L 2 „ 1,5Hz, 22-CU3),

2,08 (3H, s, 2-OCOCH3) 2J4 (3H, s, 4"-OCOCH3), 2^4 (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,3§.(3H, s, 2 '-OCH3),

Wo)és 7 00(iH,d, J10 n 15,5Hz, Hj,)!

B. 20,2 ,4’-Tri-0-acetil-tirozin-3,20-heiniacetál.

1,9 g 20,2,,4"-tri-0-acetil4”'-0-(terc-butil-dimetil--sziül)-tilozin-3,20-hemiacetált (amelyet ezen példa A. részében állítottunk elő) oldunk 73 ml vízmentes tetrahidrofuránban, amely 518 mg trihidrát toluolos azeotropos vízmentesítésével készített vízmentes tetrabutil-ammónium-fluoridot tartalmaz. Az oldatot száraz argongáz alatt 25 °C-on 1 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánnal és vízzel oldjuk. A pH-t vizes nátrium-hidroxid oldattal 9,9-re állítjuk. Utána a dikló-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot Waters Prep 500 preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 30% acetont tartalmazó hexán elúálószerrel kromatografálva 20,2f ,4"-tri-0-acetil-tilozin-3,20-hemjacetált kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: fal26n = 094,9° (kloroform).

UV: xfly (CF3T;H2 OH) 281 nm (e 27,097).

IR: * (CDCla) 3560, 3500, 2980, 2940, 2890,

1740,1655,1373,1240,1050 cm'1.

NMR: (CDC13) 0,89 (3H, t, , 7 7Hz, 17-CH3),

0,99 (3H, d, J, IH 6Hz, 18-OT3), 1,11 (3H, d, J 6Hz, CH3), l,rr(3H, s, 3"-CH3), 1,16 (3H, d, J 6Hz, CH3), 1,28 (6H, d, J gHz, CH3 és CH3), 1,94 (3H, s, 20-OCOCH3), 1,94 (3H, d, Jn 17 1,5Hz, 22-CHj), 2,07 (3H, s, 2'-OCOCH3), 7,13 (3H, 2, 4"-OCOCH3), 2,37 (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,41 (3H,s, 2"'-OCH3), 3,58 (3H, s, 3'"-OCH3), 5,83 (1H, dd, Jig ,0 20Hz, J,9 TM 10Hz, H20), 6,07 (1H, dq, J“’;2 1,5Hz, 10Hz, H13), 6,28 (1H, d,

16Hz, Hio), és 7,01 (1H, d, J10 n 16Hz,

C. 20,2',4''-Tri-0-acetil4"'-oxo-tilozin-3,20-hemiacetál. •

817 mg 20,2',4"-tri-0-acetil-tilozin-3,20-hemiacetált (amelyet ezen példa B részében álliottunk elő) és 450 mg diciklohexil-karbodiimidet oldunk 14,9 ml 15% vízmentes dimetil-szulfoxidot tartalmazó vízmentes benzolban. Hozzáadjuk 49 mg piridin és 33,5 mg trifluor-ecetsav 3 ml 15% vízmentes dimetil-szulfoxidot tartalmazó vízmentes benzollal készített oldatát, és az elegyet 25 °C-on száraz argongáz alatt 20 óra hosszáig keverjük. További 450 mg diciklohexil-karbodiimidet, 49 ml vízmentes piridint és 33,5 mg trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és a reakciót további 4 óra hosszáig folytatjuk. A benzolt vákuumban eldesztilláljuk» és a maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk. A pH-t utána vizes nátrium-hidroxid oldattal 9,9-re állítjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük

16