194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.270

2

amorf szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás: [otl^r, = -41,8° (kloroform),

UV: 7m«v (CF3CH2OH) = 284 nm (e = 22.616). -TR. unax (CHCI3) 3500, 2980, 2950, 2910, 1722, 0

1682.1600.1320.1662.1220.1050 cm"1.

NMR: 6h (CDCI3) 0,14 (3H, s, 4"'-SiCH3), 0,17 (3H, 2, 4"-SÍCH3), 0,97 (9H, s, 4'"-SiC(CH3)3),

1.80 (3H, d, J,, „ 1,5 Hz, 22-CH3), 2,50 (6H, s,

3-N(CH3)j), 3*,5l (3H, 2, 2'"-OCH3), 3,62 3H, 2, 10

3 '-OCHj), 4,23 (1H, d, J. , 7,5 Hz, H,'), 4,62 (1H, d, Jl„„2,„ 7,5 Hz, Hí"),' 5,95 (1H, dq, Jl3>22

I, 5 Hz, J,3 .. 10 Hz, H13), 6,25 (1H, d, J.Q ’

15 Hz, HÍ 0). 7,35 (1H, d, J 0 15 Hz, Hj J és

9,77 (1H, s, H2«4.

B. 2'-0-Acetil-4 -0-(terc-butíl-dimetil-szilil)-ti!ozin.

15 g 4"'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint oldunk

500 ml vízmentes acetonban, és 7,4 g ecetsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet 25°C-on 17 órahoszszáig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot toluollal azeotroposan vízmentesítve 2'-0-acetil4"'-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként. Egy analitikai mintát 70 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 20% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel krotografálva tisztítunk. A termék jellemzői a következők *

Forgatás : [aj2 6 p. = -45,4° (metanol).

UV; Xlav (CFjUHjOH) 285 nm (e 22.784).

IR: 1; TM XCDCI3) 3530,2980, 2960, 2920,1743,

172U, T6—o, 1590,1230, 1160,1045 cm"1.

NMR: 5h (CDC13) 0,10 (3H, s, 4'"-SíCH3), 0>13 (3H, s, 4'"-SiCH3), 0,94 (9H, 2, 4"'-Si(CH3)3), 1,78 (3H, d, J.- „ 1,5 Hz, 22-CH3), 2,06 (3H, s, 2-OCOCH3),

2,38 (oH, s, 3'-N(CH3)2), 3,48 (3H, s, 2"'-OCH3),

3,59 (3H, s, 3"'-OCH3), 4,27 (lH.dJ, , 7,5 Hz,

H, '), 4,60 (1H, d, J, 2 8 Hz, Hí 5’,92 (1H, dq,

J, 3 14 10,5 Hz, JtV’óS ’l,5 Hz, Hl3), 6,25 (1H, d,

JÎ0 ft 15 Hz, Híoj, 7,31 (1H, d, J.011 15 Hz,

Hj 1) és 9,65 (1H, s, H20). ’ „

C. 2 -0-Acetil-4 -0-(terc-butil-dimetil-szilil)-4 -0- -izovaleril-tilozin.

15,6 g 2"-0-acetil4’”-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint (amelyet ezen péld B részében leírtak szerint állítottunk elő), 1,85 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 30 ml trietil-amint oldaunk 1 liter vízmentes diklórmetánban. Keverés közben 1 óra alatt cseppenként hozzáadunk 25 °C-on 2,82 g izovalieránsavanhidridet 200 ml vízmentes diklór-metánba. Az oldatot utána 25 °C-on további 16 óra hosszáig keverjük.

Utána az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot után 160 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 30% etil-acetátot tartalmazó diklór-metán eluálószerrel kromatografálíuk, így az eluáció során 2'-0* -acetil-4'''-0-(terc-buüí-dimetil-szilil)-4"-Q-izovaleril-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek illemzői a következők:

Forgatás: [a]2‘r» » -51,7° (kloroform).

UV: \„ax (CF3X;H20H) 285 nm (e 23.323).

IR: vTM (CDCI3) 3520, 2980, 2950, 2900, 1740,

1720.1675.1590.1235.1160.1050 cm"1.

NMR: 6H (CDC13) 0,10 (3H, s. 4"'-SiCH3), 0,13(3H, s, 4"'-SiCH3) ,0,94 (9H, s, 4"V-Si(CH3)3), 0,98 (6H, d, J 6Hz, 4 -OCOCH2CH(CH3)2), 1,78 (3H, d,

J! 3 „ 1,5 Hz, 22-CH3), 2,06 (3H, s, 2'-OCOCH3), 2^0T6H, 2, 3'-N(CH3)i), 3,48 (3H, 2, 2"'-OCH3), 60

15

20

25

30

35

40

45

50

55

3,58 (3H, s, 3"'-OCH3), 4,25 (1H, d, J. , 7,5 Hz, H,'), 4,59 (1H, d, J 2 8 Hz, H,'Í,”5',91 (1H,

dq, J,, 22 1,5 Hz, JjT;V’10,5 Hz, H13), 6,24 (1H, d, U it 15,5 Hz, H10), 7,31 (1H, d, J.0 .. 15,5

Hz.MÍ’Í^.ósoh.s.Hío). 10,11

Ezenkívül elreagálatlan 2 -0-acetil-4 -0-(terc-butil-dimetil-szilil)-tilozint kapunk.

D. 2 '-0-Acetil-4 "'-0-izovaleril-tilozin.

8,25 g 2'-0-acetil4"'-0-(terc0butil-dimetil-szilil)4"-0-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa C részében leírtak szerint állítottunk elő) és vízmentes tetrabutil-ammónium-fluoridot (amelyet 2,2 g trihidrát toluollal azeotroposan végzett vízmentesítéssel kaptunk) oldunk 400 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és az oldatot 25 °C-on 16 óra hosszáig hagyjuk állni száraz argongáz alatt. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánnal oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 160 x 2,5 cm-es szilikagéllel töltött oszlopon 40% acetont tartalmazó hexán eluálószerrel kromatografálva termékként 2'-0- -acetil-4"-0-izovaleril-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők: Forgatás: [ap6n = -66,6* (kloroform).

UV: (metanol) 282 nm (e 22,641).

IR: (CDClj) 3550, 2980, 2950, 2900, 1740

1735, T730, 1680, 1600, 1248, 1175. 1065 cm'1. NMR: 5h (CDCIj) 0,98 (6H, d, J 6Hz,4%-OCOCHÍCH(CH3)2), 1,78 (3H, d, J,, „ 1,5 Hz, 22-CH3), 2,07 (3H, s, 2,-OCOCH3),I2;4Í (6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,50 (3H, s, 2"'-OCH3), 3,63, (3H,

E. 2 -0-Acetil-20-dezoxo-20[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-ünino ]4 "-0-izovaleril-tilozin.

1,8 g 2'-0-acetil4"-izovaleril-tilozint (amelyet ezen példa D részében állítottunk elő) és 0,458 g 1-N-amino4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és a reakcióelegyet 25 °C-on 212 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 110 x 2,5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk maximális átfolyási sebességgel 30% acetont tartalmazó hexánnal eluálva, így 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-triomorfolinií)-imino]4"-0-izovaeril-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagéként, amelynek jellemzői a kö-Forgatás; (a]26D = -7,13° (kloroform).

UV: V (metanol) 240 nm (e 8,033), 283 nm (e23.l02)S

IR v x (CDC13) 3510, 2980, 1950, 1900, 1740, 1720, T680, 1600, 1223, 1192, 1172, 1130, 1060 cm'1.

NMR: 5h (CDCI3) 0,98 (6H, d, J 6Hz,4"-OXOCH2- CH(CH3T2), 1,78 (3H, d, 1,5 Hz, 22-CH3),

2,06 (3H s, 2-OCOCH3), 2,4üt6H, s, 3'-N(CH3)2), 3,48 (3H, s, 2"'-OCH3), 3,62 (3H, s, 3"-OCH3), 5,90 (1H, dq, I,3 22 1,5 Hz, J,3 10 Hz, H13),

6,25 (1H, d, 15Hz, lAo)7-97 (lH,m,

H10)ás 7,34 (1H, a’.J.0 .. 15HZ.H,,),.

F. 20-Dezoxo-20-[(4 ^-dloxo-tiomorfolinilj-imino ]- 4 " '-oxo4 "-0-izovaleril-tilozin.

1,4 g 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino4"-0-izovaleril-tilozint és 0,737 g diciklohexil-karbodiimidet oldunk 3 ml vízmentes dimetil-s7ulfoxid és 20 ml vízmentes benzol elegyében. Hoz-14