194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 23-ACIL-SZARMAZÉKOK elöalutAsa 2'-acil4"-acil-23-DMT (előállítva mint az "F" reakcióvázlat F5' lépésében) (1) 13- és 23-OH acilezése 3.23 -diacil-2 '-acil-4 "-acil-23-DMT -(2) 1 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3.23- diacil4 ''-acil-23 -DMT (4) 1 3 "-OH tetszés szerinti acilezése 3.23- diacil-2'-acii-3"-acil-4''-acil-23-DMT (6) 1 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3.23- diacil-3 "-acil4"-acil-23 DMT (7) 1 20-aldehid származékképzés 3.23 -diacil-3 "-acil4 "-acil-20-imino-20-dezoxo-23 - -DMT (l')l 23-OH acilezése 23-acil-2'-acil4''-acil-23-DMT (2) 1 2'-acilcsoport tetszés szerint eltávolítása 23-acil4"-acil-23-DMT (3) 1 3-OH védése 3 -hidroxil-védett-23 -acil-2'-acil4 "-acil-23-DMT (4) 4 3 "-OH tetszés szerinti acilezése 3-hidroxil-védett-23-acil-2,-acíl-3"-acil4"-acíi-23-DMT (5) 1 3-hidroxil-védőcsoport eltávolítása 23-acil-2'-acil-3 "-acil4"-acil-23-DMT (6) 1 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 23-acil -3 "-acil 4 "-acil-23 -DM T Sl 20-aldehidcsoport származékképzés adl-3"-acii4"-acil-20-imino-20-dezoxo-23-DMT ' Az "L" reakcióvázlatban az L1 reakciólépés eg^ 2'-acil4"-acíl-23-demicinoziI-tílozín (amelyet az "F ' reakcióvázlat F5' reakciólépése szerint állítunk elő) 3- és 23-helyzetű hidroxilcsoportiainak acilezésével kezdődik, és egy 3,23-diacil-2-ariÍ4''-acil-23-demicinozil-tilozint kapunk. Ezt a diacilezést az acilezőszer moláris feleslegének (tipikusan 5-15 ekvivalens) és valamilyen szerves bázis, például piridin, 4(dimetil-amino)-piridin, trietil-amin vagy ezek egyelei feleslegének alkalmazásával hajtjuk végre. Tipikusan 5—15 ekvívalensnyit alkalmazunk. Valamilyen szerves oldószer, például diklór-metán használható reakcióközegként. A reákcióhőmérséklet-tartomáriy körülbelül 10—15 °C; szobahőmérséklet előnyös. A reakcióidők 12 órától 36 óráig változnak az illető alkalmazott reagensek természetétől függően. Más módszer szerint, mint az "L" reakcióvázlat Ll' lépésében látható, ezt az acilezést korlázothatjuk csupán- egy mólekvívalens acilezőszer alkalmazásával a 23-helyzetre, közben az eljárás egyéb körülményeit azonosan megtartva. Ha csak egy ekvivalenst alkalmazunk, akkor egy 23-acil-2'-acil4"-acil-demicinozil-tilozint kapunk. Az "L" reakcióvázlat L2 reakciólépésében 2'-acü-csoportot tetszés szerint eltávolítva vagy egy 3,23-diacil4"-acil-23-demicinozil-tilozint vagy egy 23- -acil4"-acil-23-demicinozil-tilozint kapunk. Ezt az eltávolítást lényegében az "F" reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb leírttal azonos módszerrel végezzük. Az "L" reakcióvázlat L3 reakciólépésében a 3-helyzetfl hidroxilcsoportot valamilyen alkalmas védőcsoporttal védhetjük az "A" reakcióvázlat A1 reakciólépésére előbb leírt eljárások szerint. Ez a reakciólépés szükségtelen, ha a 3-helyzetű hidroxilcsoport az Ll reakciólépésben már acilezve lett. Az L4 reakciólépés a 3 "-helyzetű hidroxilcsoport tetszés szerinti acilezése. Az a 1'C" reakcióvázlat C3 transzacílezési lépésére előbb leírt körülmények között történik. Az L5 reakciólépésben a 3-hidroxil-védőcsoportot eltávolítjuk. Ezt lényegében a "H" reakcióvázfat H7 reakciólépésére alőbb leírtakhoz hasonló reakciókörülmények között hajtjuk végre. Az "L" reakcióvázlat L6 reakciólépése a 2'-helyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása vagy a 23-acil-2'-acil-3u-acil4"-acil-23-dejnicinozil-tilozinról vagy a 23-acil-2-'á-acil-3"-acil4"-acil-23-demicinozil-tilozinról vagy a 3,23-diacil-2'-a«il-3“-acil4"-acil-23- -demicinozil-tilozinról. Ezt az "F" reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb részletezett eljárások szerint végezzük, és így a kívánt 23-acil-3"-acil4"-acil-23- -demicinozil-tilozinhoz vagy a 3,23-diacil-3"-acil4"-acil-23-demícínozil-tílozinhoz jutunk. Az L7 reakciólépésben a 20-helyze|tó aldehidcsoportot egy "l-amino-reagenssel" az 'A" reakcióvázlat A5 lépésére közölt módszereknek megfelelően származékká alakítjuk. Ez a reakció vagy a 23-acil-3"-acil4"-acil-20-imino-20-dezoxo-23-demícinozil-tilozint vagy 3,23-Öeiacil-3"-acil4"acil-2Q-imino-20-dezoxo-23-demicinozil-tilozint eredményezi, amelyek tetszés szerint a 2'-acilcsoportot is tartalmazhatják. Másik módszer szerint a 23-acil4"-acil-23-demicinozil-tilozint vagy 3,23-diacil4''-acil-23-demicinozil-tilozint reagáltathatjuk egy "l-amino-reagenssel" az "A" reakcióvázlat A5 reakciólépésére előbb közölt módszerek szerint. Ez a reakció vagy a kívánt 3,23- -diacil4"-acil-20-imino-20-de?Qxp-23<lgmicinozil-tilozint vagy a 23-acil- 4"-acJl-20-imino-20-dezoxo-23- -demicinozil-tilozint eredményez, amelyek a tetszés szerinti 2"-helyzetú acílcsoportot is tartalmazhatják. Ezek a vegyületek azután az F4, F5, F6, F7 és F7' reakciólépések eljárásai szerinti acilezhetők a találmány szerinti kívánt vegyületekké. Az összes fenti reakcióvázlat magától értetődő, hogy a 3"-acil-vegyületek az eljárás olyan módosításával állíthatók elő, hogy az tartalmazza az előbb a "C" reakcióvázlat C3 reakciólépésében és a "G" reakcióvázlat G3 reakciólépésében leírt transzacilezési eljárást. A következő példák részletesen leírják a jelen találmányt szemléltető vegyületek előállítását. A szakterületen járatosaknak nyilvánvaló, hogy mind az anyagok, mind a módszerek tekintetében számos változtatás hajtható végre anélkül, hogy a találmány célját és oltalmi körét érintené. A példákban "Forgatás" optikai forgatást )elen; "9=>Rá ultraibonya spektrum adatokat jelen; TR" infravörös spektrum adatokat jelent; és "NMR" magmágneses rezonanciaspektrum adatokat jelent. Az egyes lépések kitermelése 40—70%. 1. példa A. 4"'-0-(terc-Butil-dimetil-szilil)-tilozin. 25 g tilozint és 18,6 g imidazolt oldunk 250 ml vízmentes dimetil-formamidban, és 19,7 g (terc-butil-dirnetil-szililj-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 25 ^C-on 19 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána szárazra pároljuk az oldatot, és a maradékot kloroformmal oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. A szürletet szárazra pároljuk, és a maradékot 3x1 liter forró hexánnal eldörzsöljük. Az oldatlan maradékot után 160 x 5 cm méretű, szilikagéllcl töltött oszlopon 1,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. így 4'"-0-(terc-butil-dimetil-szilil>tilozint kapunk színtelen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
