194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 23-(DIALKIL-AMINO)-SZÁRMAZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA (1) 4 23-OH 23-jóddá alakítása 23-jód-23-demicinoziloxi-tilozin (23-jód-23-DMOT) (2) 4 20-aldehidcsoport származékképzés 20-imino-20-dezoxo-23-jód-23-DMOT (3) 4 23-jó-átalakítása 23-(dialkil-amino)-csoporttá 23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (4) 4 2'-OH acilezés 2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23--DMOT (5J) 4 4 "-OH acilezés 4'-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (6) 4 3-OH tetszés szerinti acilezés 3-acil-4"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amiiio)-20-imino-20--dezoxo-23-DMOT (7) 4 3 "-OH tetszés szerinti acilezés 3-hidroxil-védett-3"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20--imino-20-dezoxo-23-DMOT (9) 4 2'-acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3'-acil-3-acil4 -acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20- -dezoxo-23-DMOT (6') 3-OH védés 3-Hidroxil-véfett-4"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20--imino-20-dezoxo-23-DMOT (7) 4 4 "-OH tetszés szerinti acielzés 3-hidroxil-védett-3"-acil4"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-DMOT (8) 4 3-hidroxi-védőcsoport eltávolítása 3'r-acil-4"-acil-2'-acil-23-{dialkil-amino)-20-iniiho-20--dezoxo-23-DMOT (9) 4 2' acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása 3 rf-aci)-4"-acil-23-(dialkil-amino)-20-iniino-20-dezoxo-23-DMOT A "K" reakcióvázlat KI reakciólépésében a 23-0- -demicinazil-tilozint 23-jód-23-demicinoziloxi-tilozinná alakítjuk. Az átalakítás az előbb az "i" reakcióvázlat 11 reakciólépésére leírttal azonos. A 20-helyzetű aldehidcsoport kívánt esetben védhető, utána a védőcsoport eltávolítható, amint az -"i" eljárásban tárgyaltuk. A K2 reakciólépésben, a 23-jód-23-demicinoziloxi-tilozinból a 20-helyzetűaldehidcsoporton származékot képezünk, így egy 20-imino-20-dezoxo-23-jód-23-demicinoziloxi-tilozinhoz jutunk. Ezt a reakciót a "B" reakcióvázlat B1 lépésére előbb részletezett eljárás szerint hajtjuk végre. A K3 reakciólépésben a 20-imino-20-dezoxo-23- -jód-23-demicinoziloxi-tilozint valamilyen dialkil-aminnal reagáltatjuk, amelyben az 1—6 szénatomos alkilcsoportok lehetnek azonosak vagy különbözők, így egy 23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23- -demicinoziloxi-tilozint kapunk, amely a VII általános képlettel ábrázolható. A ' k reakcióvázlat K4 reakciólépés a 2'-helyzetű hidroxilcsoport acilezése, amellyel egy 2*-acil-23- -{dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk Ezt a műveletet lényegében a "A" reakcióvázlat A2 reakciólépésére előbb leírtakkal azonos módon végezzük. A "K" reakcióvázlat K5 reakciólépésben a 4"-helyzetű hidroxilcsoport acilezésével egy 4"-acil-2'-acil-23->(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicino-12 ziloxi-tilozint kapunk. Ezt a reakciót az "A" reakcióvázlat A5 reakciólépésére előbb leírt körülmények szerint hajtjuk végre. Ha a kívánt 2'- és 4"-helyzetű acilcsoportok azonosak, akkor a K4 és K5 reakciólépések egyesíthetők, amint az "F* reakcióvázlat F2 és F3 reakciólépéséeinél az előbbiekben leírtuk. A 4"-helyzetű hidroxilcsiport acilezése után a K6 reakciólépésben a 3-helyzetű hidroxilcsoport tetszés szerint acilezhető. (Erre vonatkozólag lásd az "A" reakcióvázlat A3 reakciólépését). Ha a 3-helyzetű hidroxilcsoportot acileztük, akkor egy 3-acil4"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amíno)-20-imino-20-dezoxo-23- -demicínozil-tilozint kapunk. Ez a K6 acilezési lépés az "F" reakcióvázlat D2, F3 és F4 reakciólépéseire előbb leírtak szerint egyesíthető a K4 és K5 reakciólépésekkel, ha a 2'-, 4 - és 3-helyzetű acilcsoportok azonosak. Más módszer szerint, amint a K6 ' reakciólépésben látható, a 3-helyzetű hidroxilcsoport valamilyen alkalmas védőcsoporttal védhető az "A" reakcióvázlat A1 lépésére előbb leírt eljárások szerinti, és egy 3- -hidroxil-védett-2'-acil-4'"-acil-23-(dialkil-amino)-20- -dezoxo-20-imino-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk. A K7 reakciólépésben a 3"-helyzetű hidroxilcso£ irtot tetszés szerint acilezzük. Ez a "C" reakcióvázt C3 transzaxilezési lépésére előbb leírt körülmények között történik. Ha a 3"-helyzetű hidroxilcsoport acilezése a kívánatos, akkor a 3-helyzetű hidroxilcsoportot előbb acilezni vagy védeni kell. A K8 reakciólépés a 3-helyzetű hidroxil-védőcsoport eltávolítása. Ez hasonló reakciókörülmények között történik, mint amilyeneket a "H" reakcióvázlat H7 reakciólépésére előbb leírtunk. A "K" reakcióvázlat K9 reakciólépése a 2'-helyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása a 3"-acil4"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-2-imino-20-dezoxo-23- -demicinozil-tilozinról, 3"-acil-3-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozinról, a 4"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20- -dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozinról vagy a 3-acil4-"-acil-2'-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23- -demicinoziloxi-tilozinról. Ezt a reaciót az "F" reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb részletezett eljárások szerint végezzük, és így a kívánt 3"-acil-4"-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint, a 4"-acil-20-imino-20-dezoxo-23- -demicinoziloxi-tilozint, a 3"-acil-3-acil4"-acil-23-(dialkil-amino)-20-imino-20-dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint, a 4"-acil-23-(dialkil-amino>20-imino-20- -dezoxo-23-demicinoziloxi-tilozint vagy a 3-acil4"-acil-23-(dialkil-amino)-20-minino-20-dezoxo-23-demie inozüoxi-tilozint kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 !
