194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 -2'-acil-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk. A 4"-hidroxilcsoport acilezését követően az "l" reakcióvázlat 15 lépésében tetszés szerint acilezzük a 3-helyzetö hidroxilcsoportot lényegében az "a" reakcióvázlat A3 lépésének eljárásával azonos módon . (Lásd előbb az "A" reakcióvázlat A3 lépésénél leírt fejtegetést). Ha a 3-helyzetű hidroxilcsoportot acileztilk, akkor egy 3-acil-4"-acU-2'-acil-23-demicinoziloxi-tilozint állítottunk elő. ■Az 14, 15 és 16 reakciólépések acilezései egyetlen reakciólépésben is egyesíthetők, ha a 3-, i'- és 4"? -helyzetű acilcsoportok azonosak, egyszerűen úgy, hogy az acilezőszer moláris mennyiségét növeljük, és valamilyen bázist, például piridint, trietil-amint, 4- -(dimetil-amino)-piridint vagy az előbbi bázisok kombinációját adjuk a reakcióelegyhez, mint az "F" reakcióvázlatban. Az 14 és 15 reakciólépések acilezései is egyesíthetők egyetlen lépésben, ha a 21- és 4“-helyzetű acilcsoportok azonosak, egyszerűen úgy, hogy megnöveljük az acilezőszer moláris mennyiségeit, és valamilyen bázist, például piridint adunk katalizátorként a reakcióelegyhez, ahogy a "B" reakcióvázlatban leírtuk. Másképp, mint az 15' reakciólépésben látható, a 3-helyzetű hidroxilcsoport az "A" reakcióvázlat Ál lépésére előbb leírt eljárások szerint valamilyen alkalmas védőcsoporttal védhető, így egy 3-hodroxil-védett-2'-acil-4 -acil-23-demicinoziloxi-tilozint kapunk. Az 16 reakciólépésben a 3"-hidroxilcsoportot tetszés szerint acilezzük. Ez a "C" reakcióvázlat C3 transzacilezési lépésére előbb leírt körülmények között történik. Ha a 3" helyzetű hidroxilcsoport acilezése kívánatos, akkor a 3-helyzetű hiroxilcsoportot előbb acilezni vagy védeni kell. Az 17 reakciólépés a 3-hidroxil-védőcsoport eltávolítása. Ezt a "Hf reakcióvázlat H7 reakciólépésére előbb leírt körülmények között hajtjuk végre. Az "I" reakcióvázlat 18 lépése a ^'-helyzetű acilcsoport tetszés szerinti eltávolítása a 3-acil-4"-acil-3"-acil-2 -acil-23-demicinoziloxi-tilozinból, a 4"-acil-2'-acil-23-demicinoziloxi-tilozinból vagy az előbbi 3"-acii-származékaiból. Ezt az "F" reakcióvázlat F6 reakciólépésére előbb részletezett eljárások szerint végezzük. Az “I“ reakcíóvázlat 19 reakciólépésében a 3-acil-4"-acil-23-demicinozilinoxi-tilozin és a 4"-acil-23- -demicinoziloxi-tilozin vagy az előbbiek 3"-acil-származékainak 20-helyzetű aldehidcsoportját egy "l-ámino-reagenssel" reagáltatva származékká alakítjuk. A reakciót lényegében az előbb a "B" reakcióvázlat B1 lépésére előbb leírtakkal azonos módon végezzük, és vagy a kívánt 20-imino-20-dezoxo-4“-acil-23-demicinoziloxi-tilozint, a 20-imino-20-dezoxi-3-acil-4"-acil-23-demicinoziloxi-tUozint vagy az előbbiek 3"-acil-származékait kapjuk, amelyek bármelyike a tetszés szerinti 2'-acilcsoportot is tartalmazhatja. Másképpen, egy 20-imino-20-dezoxo-23-demicinozlloxi-tilozin (amelyet a "B" reakcíóvázlat B1 reakciólépésének eljárása szerint 23-demicinoziloxi-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportjának származékképzésével állítunk elő) az F4, F5, F6, F7, F7' reakciólépésekben leírtak szerinti acilezhető a kívánt 20-imino-20- -dezoxo-acil-származékokká. "jM reakcióvázlat 23 -H ALOGÉ N-SZ ÄRM AZÉKOK ELŐÁLLÍTÁSA 23-demicinozil-tilozin (23-DMT) (1) I 23-OH átalakítása 23-halogénné (halogén, I) 23-halogén-23-demicinoziloxi-tilozin (23-halo-23- -DMOT) 20-aldehidcsoport számiazékképzés ) 20-imino-20-dezoxo-23-halo-23-DMÓT "l" reakciővázlat 13-19 lépései 4 20-imino-20-dezoxi-3“-acil-4‘*-acil-23-halogén-23- -DMOTés 20-imino-20-dezoxo-3''-acil-3-acil-4''-acil-23-halogén-23-DMO T. A "j" reakcíóvázlatban az elős lépése (J 1 lépés) a 23-helyzetű hidroxilcsoport átalakítása egy 23-halogén-szubsztituenssé, ahol a halogén-szubsztituens jódatom. A 23-helyzetben való jódozást az előbb az ’l" reakcióvázlat II lépésére leírtak szerint végezzük. A "Jn reakcióvázlat J1 reakciólépésével kapott 23-halogén-23demicinoziloxi-tilozint utána az "l" reakcióvázlatban a 23-demicinoziloxi-tilozinra alkalmazottakkal azonos reackiólépéseknek vetjük alá, így a kívánt 20-imino-20-dezoxo-3"-acil-4-acil-23- halogén-23-demicinoziloxi-tilozint vagy a 20-imino- 20-dezoxo-3"-acil-3-acil-4"-acil-23-halogén-23-demicinozü-tüozint kapjuk, amelyek tetszés szerinti 2'-acil-csoportot is tartalmazhatnak. Ádott esetben a 20-helyzetű aldehidcsoport védhető, és a halogénezés után a védőcsoport eltávolítható, ahogy az "l" reakcióvázlat tárgyalásánál jeleztük. Más módszer szerint a 23-halogén-23-demicinoziloxi-tilozin 20-helyzetű aldehidcsoportja előbb a "B" reakicóvázlat B1 reakciólépésére a korábbiakban leírt eljárás szerint származékká alakítható, és utána alávethető az előbb az F4, F5, F6 és F7 lépésekre leírt acilezéseknek a kívánt vegyilletek előállítása céljából. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
