194265. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit -5-nitrát előállitására.
1 194.265 2 A találmány tárgya új eljárás 1,4-3,6-dihidro-D-gIudnát-5-nitrát előállítására, 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetát nitrálása és a kapott 2-acetát-5-nitro-származék hidrolízise útján. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a koszorúér- és szívbetegségek kezelésére használt "nitrit"készítmény. mely jobb mint a megfelelő 2,5- -dinitrát-származék [Arzneim.-Forsch. 34. 1779 (1984)]. Az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrát előállítására az irodalomból több eljárás-változat ismeretes. Az eljárások egyik csoportja nem alkalmas védőcsoportot a 2-es helyzetű hidroxil-csoport megvédésére. E módszer szerint dolgoztak a 3 028 289 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerzői, akik 1,4-3,6- -dianhidro-D-glucitot használtak kiindulási anyagként, amelyet ismert módon, 65%-os salétromsavval, ecetsavanhidrid-jégecet-elegyében nitráltak és a keletkezett 2-nitrát- és 5-nitrát izomereket nehézkes kromatográfiás módszerrel választották el. Az 5-nitrát-származék termelése mindössze 23%. Az eljárás hátránya, hogy további izomer, például 2,5-dinitrát-származék is keletkezik, így alacsony a termelés és rossz hatásfokú a tisztítás. A 2 221 080 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerzői a keletkezett nitrát-izomerekből ugyancsak kromatográfiás tisztítással nyerték ki az 5-nitrát-származékot. Az eljárás hátránya a bonyolult és alacsony hatásfokú tisztításban áll. Az eljárások egy másik része 2,5-dinitrát-származékból indul ki, mintegy nitrát-észter védőcsoportot alkalmazva. Ilyen eljárást valósítottak meg a 3 261 256 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás szerzői, amikor a 2,5-dinitrátot hidrazin-hidráttal parciálisán redukálták 2- és 5-mininitrátok elegyévé. Az eljárás hátránya, hogy a rendkívül robbanékony 2,5-dinitrátot használták kiindulási anyagként és a reakció végén olyan izomer elegy keletkezett, amelyben nem az 5-nitrát-származék a főtermék. Az eljárások hannadik csoportját képezik azok a megoldások, amelyek a 2-es helyzetű hidroxil-csoport megvédésére valamilyen karbonsavat (alifás, aromás) vagy tritilcsoportot használtak. Így például az 518807 sz. spanyol szabadalmi leírás szerzői p-nitro-benzoil-csoportot alkalmaztak védőcsoportként. Az így kapott 2-(4-nitro-benzoil)-vegyületet acetil-nitráttal nitrálták, majd a védőcsoportot alkoholos kálium-hidroxiddaü távolították el. Átkristályosított tiszta anyagra a leírás termelési adatot nem tartalmaz. E módszer hátránya, hogy az eljárás során nem kapnak tiszta egységes glucit-2-p-nitro-benziátot. Ezt a terméket nitrálva, glucit-2-p-nitrobenzoát-5-nitrátot tartalmazó keveréket kaptak, mely további tisztításra szorul. Izomanidból indultak ki és benzoát-védőcsoportot alkalmaztak a 2 903 927 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerzői. Az első lépésként előállított izomannid-2-p-toluol-szulfonátot Wladen-inverzióval 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-2-benzoáttá alakították. Ezt a vegyilletet acetil-nitráttal nitrálták, maid kálium-hidroxid jelenlétében a 2-benzoát-csoport eltávolítására etanolban végeztek átészterezést vagy pedig vizes nátrium-hidroxid oldattal hidrolizálták. Az eljárás hátránya a hosszú szintézis út és az a kellemetlen tény, hogy a kapott két olajszerű közbenső termék nem tisztítható. A 18 385/58 sz. japán (vizsgálat nélkül közzétett) találmányi bejelentés szerzői a szelektivitás érdekében tritil-védőcsoportot alkalmaztak. Eljárásukat mindössze mg-os nagyságrendű anyagot tartalmazó kísérletre írták le, amely ipari megvalósításra alkalmatlan. A 3 028 873 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerzői 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitból ecetsavandhidriddel való acilezés után keletkezett 2-acetátot, 5- -acetátot, 2,5-diacetátot tartalmazó keveréket nitráltak acetilnitráttal, majd a keletkezett 2-acetát-5- -nitrát származékot izolálták és vizes közegben fél ekvivalensnyinátrium-hidroxiddal hidrolizálták. Módszerük hátránya az igen alacsony termelés. A 3 102 947 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerzői a 2-acetát-származékot acetil-nitráttal nitrálták, majd a 2-acetát-5-nitrát-származékot diklór-metánnal extrahálták. A diklór-metán lepárlása után metanolban katalitikus mennyiségű nátrium-metilát jelenlétében átészterezéssel távolították el a 2-acetil-csoportot. Az eljárás hátránya, hogy az átészterezés végrehajtása előtt oldószercserét kellett végrehajtani. Az eljárással - tiszta-2-acetát-5nitrát-származékkal végrehajtva is - csak 60%-os termelés érhető el. A 3 117 612 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerzői 1,4-3,6-dianhidro-D-glucitot alkalmaztak kiindulási anyagként, melyet először ecetsavval acileztek, majd izolálás nélkül acetil-nitráttal nitráltak és diklór-metánnal való extrahálás után 0,2 ekvivalens kálium-hidrocid jelenlétében etil-alkoholos oldatban átészterezéssel távolították el a 2-acetil-csoportot. Ezt reprodukálva, 60%-os termeléssel egy olyan acetátszármazékot tartalmazó elegyet kaptunk, melyben a 2-acetát számottevő mennyiségű (47%) 5-acetátot is tartalmazott. Ez kiindulási anyagra vonatkoztatva 28,2%-os kitermelést jelent,így a gyakorlatban nem lehet a leírt 42%-os 5-nitrát-származék termelést elérni vagy megközelíteni. Ezt kísérleti adataink egyértelműen igazolták. Megállapítottuk továbbá, hogy az átészterezési és/vagy hidrolízises reakció nem szelektív, továbbá a gyors reakció-lefutás miatt nem kontrollálható. Amennyiben ekvivalensnyi vizes lúggal hajtják végre a hidrolízist, az csak 26,9%-os termeléssel megy végbe (lásd 3 117 612 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). Hasonló eljárást használtak a 3 128 102 sz, NSZK-beli közrebocsátási irat szerzői is, azzal a különbséggel, hogy 0,2 mólekvivalens helyett 0,4 mólekvivalens kálium-hidroxidot alkalmaztak. Az adatok szerint ez a folyamat rendkívül nehezen követhető és nem szelektív. összefoglalva az eddig ismert eljárásokat, megállapítható, hogy' több lépést igényeltek, meglepően alacsony termeléssel és nem egységesen szolgáltatták az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-nitrátot. Legfőbb hátrányuk volt ezeknek az eljárásoknak, hogy a védőcsoport eltávolítása nem volt szelektív és jól szabályozható A találmány célja így az eddigi eljárásokkal szemben olyan eljárás kidolgozása, amely egyszerűen kivitelezhető technológiai lépésben jó termeléssel, tisztán szolgáltatja az 1,4-3,6-dianhidro-D-glucit-5-nitrátot. A találmány alapja az a felismerés, hogy az 1,4-3,6 -dianhidro-D-glucit-2-acetát nitrálása útján kapott terméket: az l,4-3,6-dianhidro-D-glucit-2-acetil-5-nitrátot, nem kell minden esetben a reakcióelegyből kinyerni, hanem annak klórozott szénhidrogénes, előnyösen diklórmetános oldata is — amiben tulajdonképpen a nitrálási reakció lejátszódik - alkalmast arra, hogy a 2-acil-csoportot hidrolízissel eltávolítsuk. A találmány további alapja az a felismerés, hogy a hidrolízist nem alkáli fém-hidroxidokka! (például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
