194264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,4-3,6-dianhidroszorbit-2,5-dinitrát ciklodextrin komplexének előállítására
1 194.264 2 A találmány tárgya eljárás az 1,4-3,6-dianhidroazorbit-2,5-dinltrát (továbbiakban izoszorbid-dinitrát) ciklodextrin komplexének előállítására nyers izoszorbid-dinitrátból. Az izoszorbid-dinitrát a szerves nitrátok csoportjába tartozó, koszorúértágító hatású anyag, angina Eectoris, stenocardia megelőzésére és kezelésére asználják. Az izoszorbid-dinitrát rendkívül robbanásveszélyes anyag, robbanóereje nagyobb, mint a trinitrotoluolé, így minden vele való munka fokozott elővigyázatot igényel. Különleges eljárásra van szükség az izoszorbid-dinitrát tartalmú tabletták készítésénél is. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amelynek segítségével az izoszorbid-dinitrátból biztonságosan tablettázható termék állítható elő. Robbanásveszélyes anyagokat tablettázni csak az ütésérzékenység megszüntetése (ún. flegmatizálás) után lehet. Ennek egyik módja fizikai keverék készítése ínért anyaggal. Az izoszorbid-dinitrátot pl. a biztonságosabb kezelhetőség érdekében 13 arányban laktózzal, mannittal vagy egyéb inert anyaggal keverik, ami még 1% stabilizálószert pl. ammónium-foszfátot is tartalmaz (Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 28. kiadás, 1982, 1623. oldal). Az ilyen módon hígított izoszorbid-dinitrát szerepel az amerikai gyógyszerkönyvben is (U.S.P. XX., 1980, 434. oldal). A fizikai keverék hátránya, hogy mozgatás közben szétfajtázódhat, a robbanásveszélyes anyag helyileg feldúsulhat. Egy másik ismert eljárás szerint a hatóanyagot keményítő szemcsékre viszik fel, majd a keményítő szemcséket valamilyen szerves oldószerben pl. kloroformban oldott sztearin segítségével vékony sztearinréteggel vonják be. Ez a megoldás meggátolja ugyan a szétfajtázódást, de hosszadalmas és munkaigényes. Újabban vált ismertté az anyagok kedvezőtlen fizikai tulajdonságainak, így pl. a kellemetlen íznek, robbanásveszélyességnek kiküszöbölése a ciklodextrines komplexképzés (179 755, 176 074 számú magyar, 75 129 520 számú japán szabadalmi leírások). A ciklodextrin ek 6,7 illetve 8 glükopiranóz egységoől álló makrogyűrű, keményítőből képződnek ciklodextrin trartsZglükoziláz enzim hatására. Elnevezésük - növekvő gyűrűtagszám szerint - a-, ß-, illetve y-ciklodextrin. A ciklodextrin molekulák hengeralakúak. A hidroxil-csoportok a hengerpalást peremén helyezkednek el, így ezek a helyek hidrofilek, a henger belső felülete pedig apoláris jellegű. A ciklodextrinek ezért alkalmas apoláris ún. vendégmolekulákkal vizes közegben zárványkomplexeket alkotnak, melyeket mikrokristályos formában izolálni is lehet. A találmány alapja az a felismerés, hogy a robbanásveszélyes izoszorbid-dinitrátból ciklodextrinnel jól tablettázható zárvány komplex állítható elő. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új izoszorbid-dinitrát ciklodextrin zárványkomplex igen előnyös tulajdonságokkal bír. A komplexképzéssel kapott termék a robbantási vizsgálatok szerint nem ütés- és dörzsérzékeny, még iniciátorral sem robbantható fel. Ennek következtében a komplex a formulázás közben fellépő mechanikus hatásokra sem érzékeny, biztonságosan porítható, keverhető és tablettázható. Az izoszrobid-dinitrát és a ciklodextrin közötti szoros kapcsolat miatt a szétfajtázódás veszélyével sem kell számolni. Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ciklodextrinnel ntmctak a gyógyszerkönyvi tisztaságú izoszorbid-dinitrát oldatából, hanem a nitrálási reakcióelegy hígításával kicsapott nyers - mononitro izomereket, nitrálatlan izoszorbidot és esetlegesen még egyéb nem azonosított szennyezéseket is tartalmazó - izoszorbid-dinitrát oldatból is tiszta izoszorbid-dinitrát zárványkomplex választható le. Eljárásunk lényeges előnye tehát, hogy kiküszöböli az izoszorbid-dinitrát tisztításával és tablettázásával járó robbanásveszélyt azáltal, hogy feleslegessé teszi a nyers izoszorbid-dinitrát átkristályosítását és egyetlen művelettel tiszta hatóanyagot tartalmazó, ütésre érzéketlen, jól tablettázható terméket szolgáltat. Ilyenformán nemcsak előnyös tulajdonságú zárványkomplexhez jutunk, hanem a nyers nitrálási termék egyszerű tisztítása is megoldható. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy ciklodextrint vizes oldatban valamely kis molekulasúlyú, vízzel elegyedő szerves oldószer jelenlétében tiszta izoszorbid-dinitráttal, vagy az 1,4-3,6-dianhidroszorbit nitrálásakor kapott reakcióelegyből elkülönített nyers izoszorbid-dinitráttal reagáltatunk. Ciklodextrinként.a-, ß- vagy 7-ciklodextrint vagy azok tetszőleges arányú k^erékét, előnyösen az olcsón előállítható /3-ciklodextrint alkalmazzuk. A kis molekulatömegű vízzel elegyedő szerves oldószer előnyösen kis szénatomszámú alkanol, így metanol vagy etanol, valamilyen kis szénatomszámú éter, így dietiléter vagy dioxán vagy kis szénatomszámú keton.pl. aceton lehet. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítás! módja szerint a ciklodextrint vízben vagy víz és etanol elegyébenoldjuk, az oldathoz legfeljebb az elegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hozzáadjuk a nyers izoszrobid-dinitrát etanolos oldatát, majd aktívszenes derítés és szűrés után az oldat lassú lehűtésével kikristályosítjuk a komplexeket. Annak bizonyítására, hogy a kapott termék valóban komplex, az alábbi vizsgálatokat végeztük: Termoanalítikai vizsgálatok: A differenciál scanning kalorimetriás (DSC) illetőleg a Thermal Evolution Analysis (TEA) vizsgálatok jellegzetes különbségeket mutattak az izoszorbid-dinitrát, az izoszorbid-dinitrát-0-dklodextrin komplex, illetőleg az izoszorbid-dinitrát-0-ciklodextrin fizikai keverék között. Az izoszorbid-dinitrátnál a 68 °C-on jelentkező DSC csúcs az olvadásra jellemző, majd az anyag bomlása indul meg, amely endoterm folyamat és közelítőleg 110-180 °C-on befejeződik. A fizikai keverék esetében az izoszorbid-dinitrát két lépésben bomlik, az első, jelentős tömegcsökkenéssel járó endoterm folyamat 15 °C körül játszódik le, a második, kisebb tömegcsökkenés 200 dC körül. Tehát a fizikai keveréknél a melegítés hatására a mérés körülményei között végbemegy a komplexképződés. A komplexek esetében nem jelentkezik a DSC görbén az izoszorbid-dinitrát olvadására jellemző 68 X- os csúcs, de megfigyelhető 120-150 °C-on egy kismértékű tömegcsökkenés, majd 195 °C-on egy éles exoterm csúcssal, jelentős tömegcsökkenéssel járó folyamat játszódik le. A TEA görbén az eltávozott szerves anyag mennyiségét mérjük a hőmérséklet függvényében.A TEA görbék is alátámasztják a DSC görbékről levont következtetéseket. A fizikai keverékekből a hatóanyag 130-160 °C között eltávozik, a komplexeknél a hatóanyag fő tömege 200 °C körül távozik el. Tömegspektrometriás vizsgálat : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
