194264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,4-3,6-dianhidroszorbit-2,5-dinitrát ciklodextrin komplexének előállítására
1 194.264 2 A komplex, a tiszta ß ciklodextrin, illetve az izoszorbid-dinitrát tömegspektrumát a hőmérséklet függvényében vettük fel. Az izoszorbid-dinitrát 100—200 C-on párolog el tömegspektmmniéterben, az ioncsűcsok időben változó intenzitásúak, amiből a minta vizsgálat közbeni bomlása valószínűsíthető. Az izoszorbid-dinitrát és a ß ciklodextrin fizikai keveréke, a várakozásnak megfelelően 100—120 °C hőmérsékleten a tiszta izoszorbid-dinitrátra jellemző tömegspektrumot mutatja, majd magas, 240 C körüli hőmérsékleten a ß ciklodextrin bomlástermékei mutathatók ki. Az izoszorbid-dinitrát ß ciklodextrin komplex a várttól eltérően viselkedik. Már 100—120 °C-on is kimutathatók az izoszorbid-dinitrátra jellemző csúcsok, hasonlóan a fizikai keverékhez, 170 °C-on azonban egyéb, mind az izoszorbid-dinitráttól, mind a ß ciklodextrintőleltérő spektrumot kapunk. Az észlelt csúcsok származhattak az izoszorbid-dinitrát eddigitől eltérő bomlásából. Az a tény, hogy a fizikai keverék spektrumában ezeket a bomlástermékeket nem lehet kimutatni, arra utal, hogy a komplex esetében a béta ciklodextrin a fizikai keveréknél kötöttebb formában tartalmazza az izoszorbid-dinitrátot, az még a béta ciklodextrin bomlása előtt, magasabb hőmérséklet hatására bomlik az észlelt, kis tömegszámú csúcsokat adó komponensekre. Turbidimetriás mérések Ismeretes, hogy a )3 ciklodextrin komplexek oldékonysága közel 1 nagyságrenddel kisebb, mint a ß ciklodextriné. így, ha a ciklodextrin, illetve komplexének homogén, magasabb hőmérsékletű oldatát lassan hú'tjük, akkor a komplexképződés esetén a kristályosodás magasabb hőmérsékleten indul meg, mint az azonos koncentrációjú, azonos oldószer elegyben oldott ciklodextrin kristályosodása. A jelenség turbidimetriás méréssel jól követhető. 15%-os. etil-alkohol-víz elegy bői a ß ciklodextrin 3,52xl0"s mol/1 koncentrációban 19,2 °C-on kezd kiválni, míg azonos körülmények között a ß ciklodextrin és az izoszorbid-dinitrát 1:1 mólarányú elegyéből már 53,8 °C-on megindul a komplex kristályosodása. Röntgendifrakciós porfelvétel Az izoszorbid-dinitrát ß ciklodextrin komplex difraktogramja nagymértékben különbözik az azonos körülmények között kristályosított ß ciklodextrin, illetve az izoszorbid-dinitrát pordigramjától. Ez eltérő típusú kristályrácsra, így komplexképzésre utal. A vizsgált anyagok jellegzetes reflexiós csúcsait az alábbi táblázatban látható 2 © szögértékeknél lehet megfigyelni, ahol az aláhúzott számok a legintenzívebb csúcsokat jelentik. 1. táblázat béta ciklodextrin 2 0 Izoszorbiddinitrát 2© Izoszorbiddinitrát-béta ciki .komplex 20 4,5 10,0 6,2 6.2 16,3 10,1 8,8 17,6 12,2 9,7 20,2 14,8 10,6 23,2 153 12,3 23,8 17,9 14,6 253 18,9 1. táblázat folytatása béta cilodextrin 2 8 Izoszorbiddinitrát-béta dkl komplex 28 153 20,0 16,1 20,8 17,1 21,5 17,7 18,9 19,5 20,8 21,4 A találmány szerinti eljárással előállított izoszorbid-dinitrát ciklodextrin komplex fehér mikrokristályos por, levegőn állandó, nem robbanásveszélyes, jól préselhető. Vízben az izoszorbíd-dinitráttal lényegesen gyorsabban oldódik. Az oldódási sebességet az alábbiak szerint vizsgáltuk: 2 mg/ml hatóanyagtartalomnak megfelelő mennyiségű izo-szorbid-dinitrátot, illetve izoszrobid-dinitrát 0-ciklodextrin komplexet szuszpendáltunk desztillált vízben, 25 °C-on. A szuszpenziókat mágneses keverővei 150 ford./perc sebességgel kevertettük. A szuszpenziókból különböző időközökben mintát vettünk, szűrtük. -A szürlet izoszorbid-dinitrát tartalmát UV-spektrofotometríás méréssel határoztuk meg. A minta 0,2 ml-ét 96%-os etilalkoholollal 10-, illetve 20-szorosára hígítottuk, a kapott oldatok ultraibolya fényelnyelését mértük 208—210 nm-nél, a pontosan azonos összetételű vizes etilalohoUal szemben. A kapott eredményeket az 2. táblázat mutatja: 2. táblázat oldódott izoszorbid-dinitrát g/100 ml izoszorbid- izoszorbid-dinitrát-dinitrát ß-dklodcxtrin-komplex 2 0,042 0,110 5 0,040 0,102 15 0,058 0,093 30 0,078 0,092 60 0,081 0,090 120 0,080 0,086 180 0,082 0,086 240 0,082 0,086 Látható, hogy a komplex gyorsabban oldódik, a rendszer 5 percen belül eléri a telítési koncentrációt, míg az izoszorbid-dinitrátnál ez csak 60 perc után történik meg. A komplex tehát oldatban rögtön szétesik, a bezárt hatóanyag azonnal oldatba kerül. Ma már általános érvényűnek tekinthető az a felismerés, hogy a ciklodextrinekkel elért gyorsabb oldódás gyorsabb és nagyobb mértékű felszívódást eredményez az orálisan alkalmazott hatóanyagok esetében (J.Szejtli, Strach 1981 33(11)387-390). Az oldódási táblázat adatai a következőképpen magyaráhatók: A komplexált izoszrobid-dinitrát nagyobb és gyorsabb oldódást eredményez, mint alapanyag. Ennek oka az, hogy a komplexben az anyag molekuláris diszperz állapotban van, s ez az állapot eredményezi a gyorsan elérhető szperteütési koncent-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
