194254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-1,2-tiazol-származékok előállítására
1 194.254 2 kapcsolatban megadottakkal megegyező. Az (I) általános képletű vegyületek állatkísérletek során értékes farmakológiai tualjdonságokat mutatnak, Különösen erősen csökkentik a vér koleszterin- és trigliceris-szintértékét és ezen lipidcsökkentő tulajdonságok alapján alkalmazhatók az embergyógyászatban, például olyan megbetegedések kezelésére és megelőzésére, amelyeket a vér magasabb koleszterinés/vagy triglicerid-szintje idéz elő. Ilyen betegségek elsősorban kardiovaszkuláris zavarok, többek között trombózis, arterioszklerózis, miokard-infarktus és az angina pectoris. Ezek a hatások in vitro kísérletekkel vagy in vivo állatkísérletekkel, előnyösen emlősállatokon — például tengeri malacokon, egereken, patkányokon, macskákon, kutyákon vagy majmokon - végzettekkel igazolhatók. Az említett vegyületek ezeknek enterálisan vagy parenterálisan, à humán alkalmazására való tekintettel orálisan is adhatók be. Az (I) általános képletű vegyületek lipidcsökkentő tulajdonságának vizsgálatára többek között a következő teszt-módszert alkalmaztuk: A vizsgálandó anyagokat mindig frissen készített, 1%-os karboxi-metil-cellulózban szuszpendáltuk és olyan hím egereknek (törzs: OF 1, Swiss, SPF; súly a kísérlet kezdetén kb. 25 g), amelyek szabadon juthattak sztandard diétához, valamint ivóvízhez, 14 napos időtartam alatt naponta egyszer, 20 mg/kg-os konstans dózisban, 10 ml/kg-os egységes alkalmazási térfogatban, intraperitoneálisan adtuk be. A kontroll-csoport csak 10 mlg/kg 1%-os karboxi-m etil-cellulózt kapott. A vizsgálandó anyagok, illetve a kontroli-csoportban a karboxi-metil-cellulóz utolsó alkalmazását követő 4 óra múlva az állatokat az aorta carotis-on keresztül kivéreztetéssel megöltük. A vér lipidszintje értékének meghatározására a kísérleti állatokból EDTA (etilén-diamin-tetraecetsav)-plazmát nyertünk ki. Elemzési módszerek: A koleszterint mind a klasszikus módszerrel [szintvizsgálat Liebermann-Burchard szerint, Zbl.Pharm, 124 (7) 396. és ezt követő oldalak, 1985], mind pedig teljesen enzimatikus módszerrel is (Celichrom Cholesterin; teszt-szisztéme : Firma Chemie Linz AG, Diagnostica ; Linz, Ausztria) meghatároztuk. A triglicerideket teljesen enzimatikus módszerrel határoztuk meg (Triglyceride Jodonintrotetrazoliumviolett; Tesz-szisztéma: Firma Chemie Linz AG, Diagnostica; Linz, Ausztria). Ebben a vizsgálatban az (I) általános képletű vegyületek erősen lipidcsökkentő tulajdonságokat mutatnak. Például a 2,3-dihidro-3-oxo-tieno[3,4-d]-l,2- -tiazol-2-propionsav-l ,1 -dioxid 20 mg/kg i.p. adagolásnál a vér koleszterinszintjének értékét 9,2%-kal és a vér trigliceridszintjének értékét 7,8%-ka csökkenti a kontrollcsoporthoz képest. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként pl. gyógyszerészeti készítmények alakjában alkalmazhatók, amelyek az (I) általános képletű vegyületet enterálisan vagy parenterális alkalmazásra megfelelő gyógyszerészeti, szerves vagy szervetlen, inert segédés/vagy hordozóanyaggal - így pl. gyógyszerészetileg közömbös oldószerekkel, zselatinnal, arbmézgával, tejcukorral, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal, vazelinod és ezeknez hasonlókkal — összekeverve tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények szilárd formájúak — például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók -, vagy folyékony formájúak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók lehetnek. Adott esetben sterilezettek és segédanyagokat — így konzerválószereket, stabilizáló- vagy emulgeálószereket, 'áz ozmótikus nyomás változtatására sókat, stb. - tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti vegyületeket előnyösen egyéb terápiásán értéke anyagokkal kombinálva tartalmazzák, ezekkel a találmány szerinti vegyületek - a fentiekben említett segédés/vagy hordozóanyagokkal együtt - kombinációs készítményekké formulázhatók. A találmány szerinti megoldást a következő példák kapcsán közelebbről szemléltetjük: 1. példa 10.0 g (0,053 mól) tieno[2,3-d]-l ,2-tiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot 100 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót 2,54 g (0,053 mól) benzollal mosott 50%os nátrium-hidrid szuszpenzióval elegyítjük, majd 70 °C-on keverés közben (10 perc) oldjuk. Ezt követően 30 °C-ra lehűtjük, 12,16 g (0,058 mól) 3-bróm-propionsav-l,l-dimetil-etil-észterrel elegyítjük és 3 órán át 100 °C-ra melegítjük. Eztán vákuumban bepároljuk, a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk, a szerves fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Az (1,1-dimetil-etil)-2,3-dihidro-3 -oxo-tieno[ 2 ß-d ]-1,2-tiazol-2- -propionát-dioxidból álló kristályos maradék diizopropil-éterből átkristályosítható. Kitermelés: 11 g (65,5%). Op.: (düzopropil-éter): 66-67 °C, színtelen kristályok. 2. példa 10.0 g (0,053 mól) tieno[3,2-d]-l,2-tiazol-3(2H)-on-l,l-dioxidot 100 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk és az 1. példában megadottakkal analóg módon 95 °C-on 4 órán át reagáltatunk. (1,1- -dimetil-etil)-2,3 -dihidro-3 -oxo-tieno[3,2-d }■ 1,2-tiazol-2-propionát-l,I-dioxidot kapunk, 67%-oskitermeléssel. Op.: (diizopropil-éter): 72-74 QC. 3. példa 10 g (0,053 mól) tieno[J,4-d]-l,2-tiazol-3(2H)-on-1,1-dioxidot 100 ml vízmentes dimetil-acetamidban szuszpendálunk és 1. jpéldában megadottakkal analóg módon, 110 °C reakcióhőmérsékleten 3 órán át reagáltatunk. (1, 1-dim etil-etil )-2,3-dihidro-3-oxo-tieno[3,4-d]-l ,2-tiazol-2-proplonát-l ,1 -dioxidot kapunk, 62%-os kitermeléssel. Op.: (diizopropil-éter): 94-95 °C, 4. példa 10 g (0,045 mól) 5-klór-tieno[3,2-d]-l,2-tiazol-3(2H)-on-l ,1 -dioxidot az 1. példában megadottakkal analóg módon, 10,03 g (0,048 mól) 3-bróm-propíonsav-l.l-dimetil-észterrel reagáltatunk. (1,1-dimetil-etil)-5 -klór-2,3-dihidro-3 -oxo-tieno[3,2-df-l ,2-tiazol•2-propionát-í ,1 -dioxidot kapunk 60%os kitermeléssel. Op.:(diizopropil-éter): 115-116 °C. 6 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
