194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 mert módszerekkel állíthatjuk elő. Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ilid-vegyületet - ahol Rt, R3, R4 és m az (1) általános képletnél megadott jelentésű, R2 (2-5 szénatomos)-alkenil-oxi-karbonil-csoport, Z oxigén- vagy kénatom és X* vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoport vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoport és egy kation együtt - gyűrűzárunk és kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy védett funkciós csoportot szabad csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy R2 szabad karboxilcsoportot 1-/(1—4 szénatomos)aJkoxi-karbonil-oxi/ -(1—4 szénatomos) alkoxi-karbonil- vagy (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi -metoxi-karbonil-csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy R3 szabad amino-csoportot formamidino-csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletnek megfelelő izomerkeveréket az egyes izomerekre választunk szét. A (II) általános képletű kiindulási anyagban az X* csoport egy, a Wittig kondenzációs reakciókban használatos foszfonio- vagy foszfonocsoport, főként egy triaril-, például trifenil-foszfonio-csoport vagy egy tri(rövidszénláncú)-alkil-, például tri(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például etilcsoporttal kétszeresen észterezett foszfonocsoport, melynél azX‘ szimbólum egy erős bázis kationját, főként egy megfelelő fémiont, például egy alkálifém-iont, például lítium-, nátrium- vagy káliumiont is magába foglal. Különösen előnyös X + csoportok egyrészt a trifenil-foszfonio-csoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkálifémionnal, például nátriumionnal együtt. A (II) általános képletű foszfonio-vegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfonio-csoport semlegesíti. A (IT) általános képletű foszfono-vegyületekben a negatív töltést egy erős bázis kationja semlegesíti, mely a foszfono-kiindulási-vegyület előállítási módjától függően például egy alkálifémion, például nátrium-, lítium- vagy káliumion lehet. A foszfono-kiind ilási-anyagokat ezért az (I) általános képletű vegyietek előállítási reakciójában sóalakban használjuk. A gyűrűzárási reakció spontán, azaz a kiindulási anyag előállításánál vagy melegítés közben, például körülbelül 30°C és 16(TC, előnyösen körülbelül 50° C és 100°C közötti hőmérsékleti tartományban következik be. A reakciót előnyösen megfelelő inert oldószerben, például egy alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, egy éterben, például dietil-éterben, ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, karbonsav-amidban, például dimetilformanádban, egy di(rövídszénláncú)-alkil-szulfoxidban, például dimetü-szulfoxidban, vagy rövidszénláncú alkanolban, például etanolban vagy ezek elegy ében és szükség esetén inert gáz, például nitrogén atmoszférában végezzük. Előnyösen olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat használunk, melyek a bevezetőben külö nősen előnyösnek említett (I) általános képletű vegyietekhez vezetnek. A keletkezett (I) általános képletű vegyületek az önmagukban ismert módszerekkel alakíthatók más (I) általános képletű vegyietekké. Az olyan keletkezett (I) általános képletű vegyületekben, melyekben egy vagy több funkcionális csoport védett, ezeket például a védett karboxil-, hidroxil-, és/vagy amino-csoportokat az önmagukban ismert módszerek szerint, szolvolizissel, főként hidrolízissel alkoholizissel vagy acidolizissel vagy redukcióval, főként hidrogénezéssel vagy kémiai redukcióval, adott esetben fokozatosan vagy egyidejűleg szabadíthatjuk fel. így például (2-5 szénatomos)alkenil-, előnyösen allil-csoporttal védett karboxilcsoportot egy palládium vegyület, például tetrakisz-(trifenil-foszfin)palládium és trifenil-foszfin jelenlétében, továbbá egy karbonsav, így 2-etil-hexánsav vagy sója hozzáadásával a szabad karboxilcsoporttá alakítjuk. Másrészt olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R2 karboxilcsoportot jelent, olyan (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, ahd R2 1-/(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonü-oxi/- (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoportot vagy (2—5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxikarbonil-csoportot jelent. így a szabad karboxilcsoportot például egy megfelelő alkohollal, észterezőszer például egy karbodiimid, például dicildohexil-karbodiimid, valamint karbonil-diimidazol jelenlétében reagáltatva észterezhetjük. Az észtereket úgy is előállíthatjuk, hogy a sav adott esetben in situ képzett sóját egy megfelelő alkohol és egy erős szervetlen sav, például kénsav vagy egy erős szerves szulfonsav, például 4-toluolszulfonsav reakdóképes észterével reagáltatjuk. Továbbá a savhalogenideket, mint a savkloridokat (például oxalil-kloriddal kezelve állíthatók elő), az aktivált észtereket (N- hidroxi-nitrogén-vegyületekkel, például N-hidroxiszukcínináddal képezhetők) vagy a vegyes anhidrideket (halogén-hangyasav-(rövidszénláncú)-alkil-észterrel, például klórhangyasav-etü- vagy klórhangyasavizobutil-észterrel, vagy halogén-ecetsav-halogenidekkel, például triklór-ecetsav-kloriddal reagáltatva állíthatók elő) megfelelő alkoholokkal, adott esetben bázis, például piridin jelenlétében reagáltatva alakíthatjuk észterezett karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyietekké. Az olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyietekben, ahol R, (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karboníl-oxi-csoport, önmagukban ismert módszerekkel, a megfelelően védett aminocsoportnál leírtakhoz hasonlóan, alakíthatjuk szabad hidroxilcsoportokká. Olyan, találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületekben, melyekben R3 jelentése (2-5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil -amino-csoport, önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk az R3 csoportot szabad aminocsoporttá. így például palládiurnkatalizátorral, nánt a tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiummal, trifenil-foszfin jelenlétében reagáltatva és egy karbonsavval, például 2-etil-hexánsawal vagy ennek valamely sójával kezelve alakíthatjuk szabad aminocsoporttá. Az R3 szabad aminocsoportot önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk szubsztituált aminocsonorttá így például az R3 aminocsoportot megfelelő (1-4 szcnatomos)alkanoil-halogeniddel, például -kloriddal reagáltatva R3 (1—4 szénatomos)alkanoil-amino-csoporttá alakíthatjuk. Az amínocsoportok amidinocsoporttá történő átalakítását a 26 52 679. sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárások szerint végezhetjük. így például az olyan (I) általános képletű vegyületeket, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
