194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 meylekben R3 aminocsoport, olyan /(Xj, Yi) C=X2 Hf Yj4 képletű inudo-észterrel reagáltatva, ahol Xt hidrogénatom, X2’ iminocsoport, Yj 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport és Y2 egy aniont, például kloridiont jelent, amidinekké alakíthatjuk. Továbbá az R3 aminocsoportot egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono-szubsztituált aminocsoporttá alakíthatjuk. A rövidszénláncú alkilcsoport(ok) bevezetését végezhetjük megfelelő reakcióképes rövidszénláncú alkil-észterekkel, például -halogenidekkel, például -kloridokkal vagy -bromidokkal, vagy -szulfonátokkal, például -metán- vagy p-toluolszulfonátokkal, bázikus kondenzálószer, például egy alkálifémvagy alkálifóldfém-hidroxid vagy -karbonát,például kálium-hidroxid vagy nátrium-karbonát jelenlétében, inert oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben, körülbelül -20°C és körülbelül ♦80°C közötti hőmérsékleti tartományban reagáltatva. Az izomer vegyületek keletkezett keverékeit az önmagukban ismert módszerekkel választhatjuk szét az egyes izomerekre. így például a keletkezett racemátot optikailag aktív segédanyaggal reagáltatjuk, a két diasztereomervegyület így képződött keverékét megfelelő fizikai-kémiai módszerekkel (például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kjomatográfiával) választjuk szét az egyes diasztereomer vegyületekre, amelyek az optikailag aktív vegyületekre hasíthatók. Az antipódokra történő szétválasztásra különösen az olyan racemátok alkalmasak, melyek savas csoportot tartalmaznak, például az olyan (I) általános képletű vegyületek racemátjai, melyekben R2 karboxil-csoportot jelent. Ezeket a savas racemátokat optikailag aktív bázisokkal, például optikailag aktív aminosavak észtereivel vagy (-)-brucinnal, (+)-kinidinneI, (-)- és (—)-efedrinnel, (+)- és (—)-l-fenil-etil-aminnal és ezek N-mono- vagy N,N-dialkilezett származékaival reagáltatva olyan keverékeket állíthatunk elő, melyek a két diasztereomer sót tartalmazzák. A karboxilcsoportokat tartalmazó racemátokban ezeket a karboxilcsoportokat észterezhetjük egy optikailag aktív alkohollal is, például (-)-mentollal, (+)borneollal, (♦)- vagy (-)-2-oktanollal, majd a kívánt diasztereomer elkülönítése után a karboxilcsoportot felszabadítjuk. Racemát szétválasztására alkalmas az a módszer is, melynek során egy jelente vő hidroxilcsoportot optikailag aktív savakkal, vagy ezek reakcióképes, funkcionális származékaival észterezünk. Eközben a diasztereomer észterek képződnek. Megfelelő savak például a (-)-abietinsav, Df*)- és L(-)-almasa, az N-acilezett, optikailag aktív aminosavak, a (♦)- és (—)-kámfánsav, (♦)- és (—)-ketopinsav, L(*)-aszkorbinsav, (^-kámforsav, a (♦)-kámfor-10-szulfonsav(béta), (+)- vagy (-)-alfa-bróm-kámfor-pi-szulfonsav, D(-)-kinasav, D(-)izoaszkorbinsav, D(-)- és L(>)-mandulasav, (*)-l-mentoxi-ecetsav, D(-)- és L(+> borkősav és ezek di(0-benzoil)- és di(0-p-touil)-származékai. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R, hidroxilcsoport és R* hidroxilcsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport és a többi funkcionális csoport védett, optikailag aktív izocianátokkal, például (♦)- vagy (-)-l-fenil-izocianáttal reagáltatva a diasztereomer uretánok keverékévé alakíthatjuk át. A bázikus racemátok, például az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R4 egy aminocsoporttaí szubsztituált csoport, az említett optikailag aktív savakkal diasztereomer sókat alkothatnak. Az 'elválasztott diasztereomerek opükailag aktív (I) általános képletű vegyületekre történő hasítását a szokásos módon végezzük A sókból a savakat vagy a bázisokat például az eredetileg alkalmazottnál erősebb savakkal, illetve bázisokkal kezelve szabadíthatjuk fel. Az észterekből és az metánokból a kívánt optikailag aktív vegyületeket, például alkálikus hidrolízissel vagy egy komplex hidriddel, például lítiumalumínium- hidriddel végzett redukcióval nyerhetjük. A racemátok szétválasztásának egy további módja, hogy egy optikailag aktív adszorpciós rétegen, például nádcukron kromatografálunk. Szintén alkalmas módszer a racemátok szétválasztására, hogy azokat optikailag aktív oldószerben oldjuk és a nehezebben oldódó antipódot kikristályosítjuk. Egy negyedik módszer szerint a racemátot oldjuk és az optikai antipódok egyikét kristályosítjuk ki, a fenti eljárások valamelyike szerint nyert optikailag aktív termék kis mennyiségével végzett beoltással. A racemátok optikailag aktív antipódokra történő szétválasztását tetszőleges eljárási lépésben hajthatjuk végre, azaz a racemát szétválasztását végezhetjük a (II) - (VI) általános képletű kiindulási anyagoknál, vagy ezek előállítására szolgáló — a következőkben ismertetett — eljárások bármelyik lépésében. A keletkezett (I) általános képletű vegyületek minden utólagos átalakításánál azok a reakciók előnyösek melyeket enyhén bázikus vagy főként semleges körülmények között végezhetünk. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása az 1. reakcióvázlat szerint történhet. 1. lépés Egy (VIII) általános képletű tioazetidinont nyerünk, ha egy (VII) általános képletű vegyületet egy -S-C(=Z (-)CH2)m— CH(R3,R4) képletű csoport bevezetésére alkalmas vegyülettel reagáltatunk. A (VII) általános képletű kiindulási anyagban W egy nukleofug, az -S-C(=Z (-)CH2)m-CH(R3,1h») képletű csoporttal helyettesíthető csoport. Megfelelő W csoportok például az aciloxicsoportok, az Rq—S02 képletű szulfonilcsoportok, melyekben Rq egy szerves csoport. W lehet ezenkívül azidocsoport vagy halogénatom Valamely W aciloxicsoportban az acilcsoport például egy szerves karbonsav acilcsoportja és például rövidszénláncú alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propionil-csoportot, adott esetben szubsztituált benz oil csoportot, például benzoil- vagy 2,4-dinitro-benzoil-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncú)alkanoil-csoportot, például fenil-acetü-csoportot jelent. Valamely Rq-S02-képletű szulfonilcsoportban Ro például adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztitutált rövidszénláncú allolcsoport, például metü-, etil- 2-hidroxi-etil-, l-hidroxi-prop-2-il- vagy l-hidroxi-2- metil-prop-2-il-csoport, benzil- vagy adott esetben szubsztituált fenil-csoport, például fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-metil-fenil-csoport. Amennyiben W halogénatom, lehet például brómatom vagy jódatom, vagy főként klóratom W jelentése előnyösen metilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-szulfonil-csoport, acetoxlcsoport vagy klóratom Egy -S-C(=Z (-)CH2)m-(CH(R3 JU) csoport bevezetésére alkalmas vegyület például egy (RjJ^ (CH(-)CH2)m-C(=Z (—SH képletű sav vagy főként ennek valamely sója, például alkálifém-, így nátrium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
