194249. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino-alkil-penem-származékok előállítására
1 194.249 2 Ezután 3 órán át keverjük 0°-on, majd etil-acetát- Ul hígítjuk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és forgóbepárlóban pároljuk be. A nyersterméket szilikagélen kromatograféljük, futtatószerként etil-acetátot alkalmazunk. így fehér hab alakjában nyerjük a címvegyületet. IR-spektrum (metilén-klorid): abszorpciós sávok 1790 és 1740 cm -néi. 7. példa (5R,6S>2- /(2R,S>2-Amino-prop-l-il/ -6- /(1R)-1- hi droxi-e tű / -2- penem-3-karbonsav-pivaloiloxi- me tilés2ter 0,6 g nátrium-jodidot oldunk 2 ml acetonban és 0,15 ml pivalinsav-klór-metil-észtert adunk hozzá. A reakcíóelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 7,5 ml metüén-kloridba csepegtetjük. A kiváló szervetlen sót szűrjük. A metilén-kloridos oldaot körülbelül 1 ml térfogatúra pároljuk be és 0,11 g (0,4 mmól) (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-amino-prop-l-il/-6 -)(1R)-1 -hidoxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etil-amin 4 ml NáN-dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk 0 -on. Ezután még 3 órán át keverjük 0°-on, majd etil-acetáttal hígítjuk és háromszor mossuk vízzel. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és forgó bepárlóban pároljuk be. A nyersterméket 10 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, futtatószerként etil-acetátot használunk, így a címvegyületet nyerjük fehér hab alakjában .IR- spektrum (metilén-klorid). abszorciós sávok 1790 és 1790 cm~ -nél. 8. példa Az előbbi példákban leírt eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (5R,6S)-2- /(3R,S)-3-amino-but-l-il/-6-/(1 R>l-hidroxi-etüj -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 305 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-amino-3-hidroxi-prop-l 41/ -6- (/1R)-I-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav, UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax= 304 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S)-2,3-diamino-prop-Hl/ -6-/(lR)- 1-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax= 305,5 nm, (5R,6S)-2- K2R,S)-2-(N-metil-amino)-prop-l-il/ -6- /(1R)-1-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdarnax= 306 nm, (5R,6S)-2- /(2R,S>2-(N-formil-aimno)-prop-l-il/-6- /(I R)-l-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 305 nm, (5R,6S)- /(2R,S)-2-(N-acetil-amíno)-prop-141/ -6- /(I R)-l-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsav; UV-spektrum (foszfátpuffer, pH 7,4): lambdamax = 304,5 nm. 9. példa Hatóanyagként (5R,6S)-2- /(2R,S)-2-anúno-prop-l- 11/ -6-(lR)-l-hidroxi-etil/ -2-penem-3-karbonsavat tartalmazó száraz ampullákat vagy fiolákat a következőképpen állítunk elő: összetétel (1 ampullára vagy fiolára): Hatóanyag 0,5 g Mamiit 0,05 g A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákba vagy 5 ml-es fiolákba töltjük és fagyasztva szárítjuk, majd az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk és ellenőrizzük. A fent említett hatóanyag helyett használhatjuk egy másik hatóanyag, például az (5R,6S>2- /(2R,S>2- amino-but-J-il/ -6-(l R)-hidroxi-etil-2-penem -3-xarbonsav azonos mennyiségét is. A fenti példákban a ciklizálással előállított penemvegyületeknél, továbbá az 5. és 6. példánál a kitermelés 70—90 t%, míg a védőcsoportok hasításával nyert találmány szerinti vegyületek esetén a kitermelés 50- 701% volt. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - mely képletben Rí hidroxilcsoport vagy (2-5 szénatomos)alkenjloxi-karbonü-oxi-csop őrt, R2 karboxilcsoport, (2-5 szénatomos)alkenü-oxi-karbonil-, 1 -/(í—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi/ -(1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil- vagy (2-5 szénatomos)alkanoil-oxi-metoxi-karboniJ- csoport, R3 aminocsoport, (1—4 szénatomos)alkil-amino-, (1-4 szénatomos)alkanoil-amino-csoport, (2—5 szénatomos)alkenil-oxí-karbonj]-amíno- vagy formamidinocsop őrt, Ra adott esetben aminoesoporttal vagy hidroxiicsoporttal szubsztituált metil- vagy etilcsoport, és m egész szám, értéke 1—3, ezek optikai izomeriei, optikai izomer keverékei előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű ilid-vegyületet - ahol RJt R3, R4 és m az (I) általános képletnél megadott jelentésű, R2 ’ (2—5 szénatomos)alkenil-oxi-karbonil-csoport, Z oxigénvagy kénatom és X+ vagy egy háromszorosan szubsztituált foszfoniocsoport vagy egy kétszeresen észterezett foszfonocsoport egy kationnal együtt — ciklizálunk; és kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy védőcsoporttal ellátott funkciós csoportot szabad csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy R2 karboxilcsoportot 1/(1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-oxi/ -(1 -4 szénatomos) alkoxi-karbonll- vagy (2-5 szénatomos)alkanoü-oximetoxi-karbonil-csoporttá alakítunk és/vagy kívánt esetben egy R3 amin öcs oportot formamidinocsoporttá alakítunk és/vagy az (I) általános képletű izomer vegyületek keletkezett keverékét az egyes izomerekre választjuk szét. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, hidroxilcsoport, R2 karboxil-(2-5 szénatomos)alkanoiloxi-karbonil- vagy 1-/(1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-oxi/ (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoport, R3 aminocsoport, (1-4 szénatomo6)alkil-amino-, (1-4 szénátomos)alkanoil-amíno- vagy formamidinocsoport, mértéke 1 vagy 2, és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott, valamint az ilyen (I) általános képletű vegyületek izomeijei, izomerkeverékei előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben Rj hidroxil csoport, R2 kar boxil- csoport, (2-5 szénatomos)alkanoi]-oxi-metoxi-karbonil- vagy l-/(l-4 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
