194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.246 2 etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegye), így 4,5 g kívánt terméket kapunk. B lépés: etil-2RS-(2a,4aúí,7/),8a^)-7-/dirnetil-(l,l-dimetil-e til)-szil il-oxi/- oktahi dro-4-fenilme til- 2H-1,4-benzoxazin-2-karboxilát 4,4 g, A lépéssel előállított termék 40 ml metiiénkloriddal készült oldatát -40°C-ra hűtjük, hozzáadunk 4,5 g N-klór-diizopropil-amint, majd cseppenként 6,58 ml trisz(dimetil-amino)-foszfínt. A reakcióelegyet -40°C-on 15 percig keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vizet adunk hozzá, metilén-kloriddal extraháljuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 8 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: benzol és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegye), így az etil-karboxilát-csoport helyzete szerinti izomerek elegyét kapjuk, éspedig 2/3 rész ekvatoriális -C02Et és 1/3 rész axiális —C02Et. C lépés: etil-2RS-(2o,4ao;7/3,8a/3)-7-hidroxi-oktahidro- 4-fenilmetil-2H-1,4-benzoxazin-2-karboxilát 65,5 g, B lépéssel előállított termék (diasztereomerek elegye) 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és 380 ml tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofuránnal készült 1 mól/l-es oldatát 16 óra hosszat szobahőmérsékleten inert atmoszférában keveqük. Az elegyet vízbe öntjük, metiién-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 82 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: ciklohexán és etilacetát 5:5 térfogatarányú elegye). 17,5 g A izomert (ekvatoriális -C02Et) és 9,8 g B izomert (axiális -C02Et) kapunk, op.: 126—128 C. D lépés: etiI-2RS-(2a,4aa,8a/3)-7-oxo-oktahidro-4-fenilmetil-2H-l,4-benzoxazin-2-karboxilát 51 g N-klór-szukcinimid 1400 ml toluóllal készült oldatát nitrogénatmoszférában 0°C-ra hfltjük és cseppenként hozzáadunk 35,5 ml dimetil-szulfidot. Az elegy et —25eC-ra hűtjük és 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 24,3 g, C lépésben előállított termék (diasztereomerek elegye) 250 ml toluollal készült oldatát. . Az elegyet 2 óra hosszat—25 C-on keverjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 80 ml trietil-amint. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőfokra emelkedni, vizet adunk hozzá, dekantáljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 60 g kívánt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 55 térfogatarányú elegye), így 13,9 g A izomert (o-C02Et), op.: 104°C és 5,4 g B izomert (|3-C02Et), op.: 102 C kapunk. 5. példa (♦)-4aRS-(4aa,70i,8a/3)-5-metil-7-(metil-tio-metil)-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-pirazolo /4,3-g/-1,4-benzoxazin A lépés: 4aRS-(4aa,7<*8a/3)-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-metil-pirazolo /4,3-g/-1,4-benzoxazin-7-metanol 630 g, 4. példa C lépése szerint előállított termék 20 ml metanollal készült oldatát 311 mg nátrium-ciano-bór-hidriddel és 0,25 ml 37%-os formaldehiddel keverjük 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában. Hozzáadunk 10 mldioxántés 630 mg 95%-os nátrium-bór-hidridet és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú, 0. 5% trietil-amint tartalmazó elegye), így 302 g kívánt terméket kapunk, op.:210°C. B lépés: 4aRS-(4aa;7c*,8a/3)-2-/(4-metil-fenil)-szu]fonil/ -2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-metil-pirazolo /4,3-g/-1.4- benzoxazin-7-metanol és a megfelelő 1 -/(4-metilfenil)-szulfonil/-izomer 282 g, A lépésben kapott terméket a 4. példa F lépésében ismerteit módon dolgozunk fel. 536 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegye), így 230 mg kívánt terméket kapunk, op.: 194°C. C lépés: 4aRS-(4aa,7oí,8a/J)-2-/(4-metil-fenil)-szulfonil/ 2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-metil-pirazolo /4,3-g/-1.4- benzoxazin-7-metanol-(4-metil-benzol-szulfonát) és a megfelelő 1-/(4-metil-fenil)-szulfbnil/-izomer 2,65 mg, B lépésben kapott terméket a 4. példa G lépése szerinti módon dolgozunk fel, így 390 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: 1,5% metanoltartalmú jnetilén-klorid), így 180 mg kívánt terméket kapunk, izomerek formájában. D lépés: (±>4aRS-(aa,7ot,8a/3)-5-metil-7-metiltio-metil-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-pirazolo /4,3-g/-l ,4- benzoxazin 170 g, C lépésben kapott terméket a 4. példa H lépése szerinti módon dolgozunk fel. így 220 mg nyersterméket kapunk, amelyet metilén-kloridban feloldunk, leszűrjük, és csökkentett nyomáson szárazta pároljuk, a maradékot metiién-kloriddal felvesszük, a kristályos terméket elválasztjuk, csökkentett nyomáson 50°C alatt megpzárítjuk, op.: 147X. Elemanalizisa Ci2Hi8N3SO képletre (M: 253,34): C(%) H (%) N (%) S(%) számított: 56,89 7,56 16,58 12,65 talált: 56,9 7,8 16,2 12,65. 6. példa Tablettákat készítünk a következő összetétellel:- 4a SR,transz-2,4,4a, 5,6,7,8a,9-oktahidro-pirazolo/4,3-g/-1,4-benzoxazinmetánszulfonát 10 mg — hordozóanyag tablettánként Í00 mg-ig Hordozóanyag lehet: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát. 7. példa Tablettákat készítünk a következő összetétellel:- 4aSR,transz-5-propil-2,4,4a,5,6,7, 8a,9-oktahidro-pirazolo/4,3-g/-1,4- -benzoxzain-oxalát 5 mg — hordozóanyag tablettánként 100 mg-ig Hordozóanyag lehet: laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát. Farmakológiai vizsgálatok 1. Forgó viselkedés a nigra-csikolt nyaláb 6-hidroxidopaminnal kiváltott féloldali zavara után; 220 g súlyú hím patkányokat Ungerstedt módosított módszerével (U. Ungerstedt, Acta PhysioL Schand, 82, 367. 69-93, 1971) a nigra-csikolt dopaminerg nyalábban megsebesítettünk 9,2 ug 6-hidroxi-dopamin 4 ul, 0,5 mg/ml aszkorbinsavat tartalmazó fiziológiás oldatának féloldali injekciózásával. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
