194246. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzoxazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 A lépés: 4aRS-(4aa,7a,8a/3)-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-(fenil-metÙ)-pirazolo /4,3-g/ -1,4-benzoxazin-7- karbonsav-hi drazil 317 mg etil-2RS-(2o;4aa,8aj3)-7-oxo-oktahidro-4- -(fenil-metil)-2H-l,4-benzoxazin-2-karboxilát 7,5 ml toluollal készült oldatát és 2,5 ml dimetil-formamid -acetált 16 óra hosszat keverve visszafolyató hűtő alatt forralunk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 4 ml etanollal felveszszük, 0,2 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegye), így 234 mg terméket kapunk, (op.: kb. 165-170 C), mely a kívánt termék és az 5aRS-(5aa,8oí,9aj3)-2,4,5,5a,6,7,8, 9a-oktahidro-6-(fenil-metil)-pirazolo ß ,4-h/-benzoxazin-8-karbonsav-hidrazid elegye, amelyet további kromatogafálással választunk el szilikagélen (eluálószer: metflén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegye) B lépés: metil-4aRS-(4ac*,7a,8a/3)-2,4,4a,5,6,7,8a,9- oktahidro-5-(fenil-metil)-pirazolo /4,3-g/-l ,4-benzoxazin-7-karboxilát 327 g A lépésben kapott termék 20 ml metanollal készült oldatát nitrogén atmoszférában 16 óra hosszat forraljuk, keverve, visszafolyató hűtő alatt, 5 g Amberlite-gyantával. A gyantát leszűrjük, amelyről a terméket metanol és trietil-amin 2:1 térfogatarányú elegyével lehasítjuk, az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és így 226 mg kívánt terméket kapunk, op.: 225°C. C lépés: metil-4aRS-(4ao,7o£,8a/3)-2,4,4a,5,6,7,8a,9- oktahidro-pirazolo /4,3-g/-1,4-benzoxazin-7-karboxilát 1,44 g B lépésben kapott termék 50 ml metanollal készült oldatát 380 mg 95%-os palládium jelenlétében 4 óra hosszat hidrogénezzük. Szűrés után csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és így 1,08 g kívánt terméket kapunk, op. 188°C. D lépés: metil-4aRS-(4aa,7o;8a/3)-2,4,4a,5,6,7,8a,9- oktahidro-5-propil-pirazolo /4,3-g/-1,4-benzoxazin-7- karboxilát 850 mg C lépésben kapott termék 10 ml dimetilformamiddal készült oldatát 2 óra hosszat 60 C-on, nitrogénatmoszférában keverjük 600 mg kálium-karbonáttal és 0,4 ml propil-jodiddal. Vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 1 g kívánt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). E lépés: 4aRS-(4aa,7a,8a$-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-propil-pirazolo /4,3-g/-1,4-benzoxazin-7-metanol 650 mg D lépésben előállított termék 10 ml metanollal készült oldatát 5 ml dioxánnal és 650 mg nátrium-bór-hidriddel 1,5 óra hosszat nitrogénatmoszférában keverve forraljuk, visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 677 mg kívánt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegye). F lépés: 4aRS-(4aa,7(n8a/3)-2-/(4-metil-fenil)-szulfonil/ -2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-propil-pirazolo /4,3-g/l,4-benzoxazin-7-metanol és az l-/(4-metil-fenil)-szulfonil/-izomer 380 mg E lépésben kapott termék 5 ml piridinnel készült oldatához nitrogénatmoszférában szobahő2 mérsékleten cseppenként hozzáadjuk 575 mg tozilklorid 5 ml piridinnel készült oldatát. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 680 mg kívánt terméket kapunk, amelyet éterből átkristályosítunk,'op.: 102-105°C, a termék a 2-/(4-metil-fenil)szulfonil/-izomer és az l-/(4-metil-fenil-szulfonil/-izomer elegye. G lépés: 4aRS-(4aa,7a,8a^)-2-/(4-metil-fenil)-szulfonil/-2,4,4a,5,6,7,8a,9-oktahidro-5-propil-pirazolo /4,3-g/-l,4-benzoxazin-7-metanol-4-metil-benzolszulfonátja és a megfelelő 1 -/(4-metil-fenil)-szulfonil/-izomer 440 mg tozil-klorid 5 ml piridinnel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 470 mg, F lépésben kapott termék 5 ml piridinnel készült oldatához. Az elegyet 5 óra hoszat szobahőmérsékleten keverjük, vízzel hígítjuk, metilén-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 605 mg kívánt terméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegye), majd újra kromatografálunk szilikagélen (eluálószer: ciklohexán és etil-acetát 5:5 térfogatarányú elegye). H lépés: 4aRS-(4aa,7a,8a/3)-7-metiltiometil-2,4,4a,5, 6.7,8a,9-oktahidro-5-propil-pirazolo /4,3-g/l,4-benzoxazin-hidroklorid 10 ml dimetil-acetamid és 900 mg nátrium-hidrid elegyét 0°C-on hozzáadjuk 3 ml metií-merkaptánhoz. Ai elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és cseppenként hozzáadjuk 450 mg G lépésben kapott termék 5 ml dimetil-acetamiddal készült oldatát. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, jeges vízre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, így 750 mg nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk (eluálószer: metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegye). Hidroklorid előállítása 190 mg fenti termék 3 ml acetonnal készült oldatához 0,5 ml metanolos sósavoldatot adunk. 16 óra hosszat 4°C-on hagyjuk kristályosodni, a kristályokat elválasztjuk, néhány csepp acetonnal mossuk, szárítjuk 80°C-on csökkentett nyomáson és így 210 mg kívánt terméket kapunk, amelyet metanolból kristályosítunk. Op.: 160-165ÖC. Elemanalizis a Ci4H28N3C1SO; 1.6HQ, 2,3H20 képletre (M: 381,16): C(%) H (%) N (%) Cl(%) S(%) számított: 44,11 7,72 11,02 14,9 8,41 talált: 44,2 7,4 10,7 15,2 8,3. etil-/2RS-(2a,4ao;8a/3)-7-oxo-oktahidro-4-fenilmetil- 2H-l,4-benzoxazin-2-karboxilát/, a 4. példa kiindulási anyagának előállítása A lépés: l’RS-(l’a,2’/í,4’a)-2-hidroxi-3-N- 2’-hidroxi- 4-/(1,1 -dimetil-etil)-dimetil-szilil-oxi/-ciklohexil -N(fenil-metil)-amino -propionsav-etilészter 3,35 g dimetil-(l,l-dimetil-etil)- lRS-(lod,3/3,4a)- 3 hidroxi-4-/(fenil-metil)-amino/-ciklohexiloxi-szilán ld. az 1. példa kiindulási termékének előállításánál a C lépésnél ismerteti intermedier, 30 mletanol és 4,64 g etü-glicidát elegyét 4 óra hosszat nitrogénatmoszférábart keverve visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluálószer: benzol és 194.246 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
