194245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás 1,4-oxazepinon és -tion-származékok előállítására
1 194.245 2 tottunk elő - szabad bázissá alakítunk át úgy, hogy kloroform és híg nátrium-hidroxid között megosztjuk. A szabad bázist tartalmazó kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk: a maradékot 80 ml száraz benzolban felöl djukés továbbszárítjuk a benzol ledesztillálásával. A szabad bázis formában lévő maradékot 20 ml száraz tetrahidrofuránban feloldjuk. Ezt az oldatot 8,3 g (0,052 mól) kálium-hidrid (359^os ásványolajos szuszpenzió) 80 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk keverés közben. A keveréket 4 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtjük. 10 ml izopropil-alkoholt adunkhozzá. Az oldatot izopropil-éter és sósav között megosztjuk. A savas fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal négyszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot koncentráljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kromatografáljuk (szilikagél oszlop, 90% etanol — 10% trietilamin-eluens). A cím szerinti vegyületet szabad "bázis formában tartalmazó frakciókat koncentráljuk. Az így kapott maradékot 0,7 g, 25 ml izopropanólban oldott fumársavval reagáltatjuk, így 1,2 g (13%) fumarátsót kapunk, amelynek olvadáspontja 160—164 C. Elemanalizis a Ci6H2iN306 képletre: számított: C 54,69, H 6,02, N 11,96 talált: C 54,29, H 6,02, N 11,54. 4. példa 2-/2-(dimetil-amino) -etil/-2,3-dihidro-pirido (3,2-f)-1,4-o xazepi n- 5(4H)- tion- dihi droklori d-monohidrát 5 g (0,021 mól) 2-/2-(dimetilamino) -etil/-2,3-dihidro-pirido (3,2-f) (1,4) oxazepin-5(4H)-on 50 ml piridinben készült oldatához 5,1 g (0,023 mól)foszforpentaszulfidot adunk. A reakció exoterm. Amikor a hőmérséklet lecsökken, az elegyet 70°C hőmérsékletre melegítjük, 3—5 óra időtartamra. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, majd híg nátrium-hidroxidoldat és kloroform közöttmegosztjuk,miközben jég hozzáadásává' hűtünk. A vizes fázist háromszor extraháljuk kloíorommaj. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A maradékot 40 ml etanolban feloldjuk, majd éteres hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. A kapott kristályos sót 95%-os etanolból átkristályosítjuk, így 1,4 g (19%) anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-175°C. Elemanalizis aCj2H2iN3S02Cl2 képletre: számított: C 42,10, H 6,18, N 12,28 talált: C 42,66, H 5,74, N 12,34. c. példa 2-/(dimetil-amino)-metil/ -2,3-dihidro-4-metil-piri-do (3,2-f) (1,4)oxazepin-5(4H)-tion-hemifumarát 4,8 g 2-/(dimetil-amino)-metil/ -2,3-dihidro-4-metilpirido (3,2-f) (l,4)oxazepin-5(4H)-on 50 ml to lu ólban készült oldatához 4,9 g 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)l,3,2,4-ditia-difoszfetán-2,4-diszulfidot adunk. A reakcióelegyet hét óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával Ezután koncentrált káliuro-karbonátoldatot adunk hozzá, ennek hatására egy háromfázisú rendszer keletkezik: egy toluolos, egy vizes és egy gumiszerű fázis. Csak a toluolos és a vizes fázis tartalmazza a cím szerinti vegyületet, szabad bázis formában. A fásziokat elválasztjuk és a gumiszerű fázist kidobjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos extraktu mókát telített nátriumkloridoldattal való mosás után egyesítjük a toluolos fázissal. Ezt a szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, így 5,25 g ojajat kapunk. Ezt az olajat, ami a cím szerinti vegyület szabad bázis formában, metanolban feloldjuk és ehhez az oldathoz 2,45 g fumársavat adunk. Az elegyet keverés közben felmelegítjük és izopropilalkoholt adunk hozzáa a zavarosodási pontnál, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Kipreparálás után 2,85 g sárga port kapunk, amelynek olvadáspontja metanolból való átkristályosítás uán 178—179°C. Elemanalizis a C14Hl 9N303S képletre: számított: C 54,35, H 6,19, N 13,58 talált: C 54,21, H 620, H 13,53. 6. példa 2-/2-(dimetil-amino)-etil/ -2,3-dihdiro-4-metil-l ,4-oxazepino (6,7- c) kínolin-5(4H)-on 19,4 g (35%-os, olajban, 0,172 mól) kálium-hidrid 150 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához gyors csepegtetéssel 12,4 g (0,086 mól) 4-dimetil-amino-l-metîamino-2-butanolt adunk. 10 perc után 20g (0,086 mól) 3-karbetoxi-4-klór-kinolint adunk hozzá egy poradagoló tölcséren keresztül 30 perc alatt. A keveréket egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakció lefojtása céljából körülbelül 50 ml vizet adunk az elegyhez, majd az egészet izopropil-éter és víz között megosztjuk. A vizes fázist kétszer 70 ml izopropil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután 15 órán keresztül folyamatosan extraháljuk kloroform mal. A kloroformos fázist összegyűjtjük, szűrjük és forgó bepárlóban 80°C hőmérsékleten (30 mmes) bekoncentráljuk. A kapott 18 g nyers anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel tisztítjuk: stacioner fázisként sziükagélt, eluensként 3%-os trietil-amin (etanolt használunk. A szilikagélen hasonló vékonyrétegkromatogramokat mutató frakciókat (7:2:1 térfogatrész etilacetát:metanol:vizes koncentrált ammóniumhidroxid) bepárolva körülbelül 4 g (15,6 %) terméket kapunk. A végtermék vékonyrétegkromatogramja (amelyhez ugyanazt az oldószerelegyet használtuk, mint az előbb) az mutatja, hogy a kapott vegyület azonos a 2. példában előállított vegyület szabad bázis formájával. C.I. tömegspektroszkópia: M + H:300. Az oxalátsó is azonos a 2. példában kapott vegyülettel. 7. példa 2-/2-(dimetil-amino)-etil/ -2,3-dihidro-pirido (3,2-f) 1,4-oxazepin-5(4H)-on A 4. Előkészítő példában leírtak szerint előállított 0,01 mól 2-(l-amino-4-dimetilamino -2-butiloxi)-3- piridinkarbonsavkáliu msó 40 ml metilén-kloridban készült oldatához 0,012 mól trietil-amint és 0,02 mól N-fenil-foszforamido-fenil-kloridot adunk és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A kapott oldatot híg sósavval extraháljuk. A savas fázist elkülönítjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és 24 órán át folyamatosan extraháljuk kloroformmal. Az extraktumot bepároljuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek NMR-je egy ismert mintával összehasonlítva bizonyítja, hogy a vegyület szabad bázis formában van jelen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
