194245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás 1,4-oxazepinon és -tion-származékok előállítására
1 194.245 2 világosbarna olajat kapunk, amely túlnyomórészt a cím szerinti vegyületet tartalmazza. 3a-C előkészítő példa A 2. Előkészítő példában leírtak szerint eljárva, de az l-(dimetil-amino-3-(metil-amino) -2-propanol helyett 4-(dimetil-aminc>) -l-(metil-amino)-2-butanolt, 4-(dietil-amino)-l- (métil-anűno)-2-butanolt alkalmazunk, ekkor az alább felsorolt anyagokat kapjuk: 3a) 2-klór-N /4-(dimetil-amino) -2-hidroxi-butil/-N- metil-3 ^>iridin-karboxamid, 3b) 2-klór-n- /4-(dimetil-amino)-2-hidroxi-butil/ -N- metil-3-pi rí din-kar boxamid. 3. Előkészítő példa 2-(l-amino-4-dimetilamino-2-butil -oxi)-3-piridinkar bonsav-káliu msó 13,2 g (0,1 mól) l-amino-4- (dimetil-amino)-2-butanol 50 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatához cseppenként, keverés közben 25 g (0,22 mól) 35 %-os kálium-hidrid 75 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Miután az elegyet 10 percig kevertük, 15,7 g (0,1 mól) 2-klór-3-piridin-karbonsavat adunk hozzá körülbelül 1 g-os adagonként, 10 perc alatt: az adagolás felénél lehűtjük az elegyet, hogy a hőmérséklet 60°C-ról körülbelül szobahőfokra csökkenjen. Miután az elegyet egy éjszakán át kevertük, forgó bepárlóban csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékot víz és izopropil-éter között megosztjuk. A vizes fázist forgó bepárlóban, csökkentett nyomáson koncentráljuk, ekkor megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 5. Előkészítő példa 2-(l-metilamino-4-dimetilamino -2-butiloxi) -3-piri din-karbonsav-káliu msó A 4. Előkészítő példában leírtak szerint eljárva, de l-amino-4-dimetilamino-2-butanol helyett 4-(dimetilamino)-l- (metil-amino)-2-butanolt alkalmazva, megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 6. Előkészítő példa A 4. Előkészítő példában leírtak szerint eljárva, de 4-(dimetil-amino) -l-(metil-amino)-2-butanol helyett 1- (metil-amino) -4-(dietil-amino)-2-butanolt alkalmazva, az alábbi vegyületet kapjuk: 2- (l-metilamino-4-dietilamino -2-butiloxi/-3-piridinkarbonsa v- ká liu msó. 1. példa 2-/(Dimetil-amino)-metil/ -2,3-dihidro-4-metil-pirido (3,2-0 (M)oxazepin-5(4H)-on-fumarát (1:1) 26,97 g (0,099 mól), a 2. Előkészítő példa szerint előállított 2-klór-N- /3-(dimetiI-amino)-2-hidroxi-propil/ -N-metil-3-piridin-karboxamid 200 ml toluolban készített oldatát felmlegítjük, amíg körülbelül 40 ml desztillátum eltávozik, azután egy Dean-Stark visszafolyató hűtő alatt 0,5 óra hosszat forraljuk. 15 g (0,3 mól)nátriun>hidridet(50%-os ásványolajos szusz-Íienzió) adunk az oldathoz szobahőmérsékleten, részetekben adagolva. A keveréket ezután visszafolyató hűtő alatt 20 percig forraljuk. Ezt követően izopropanolt és celitet adunk hozzá és a kapott keveréket szűrjük. A szűrletet izopropanolos hidrogén-kloridoldattal rnegsavanyítjük. A kivált fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük, izopropanol-izopropilé ter-keverékével öblítjük és nitrogáiatmoszférában megszárítjuk, ily módon védve a nedvességfelvételtől. Ennek az első adagnak a súlya 11 g. Kapunk egy második és harmadik kristályadagot is. A három nyeredéket egyesítjük és vízben feloldjuk. Az oldatot feleslegben vett kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A metilén-kloridos oldatokattelített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük bepárlás után 8,8 g barna olajat kapunk. Ebből a barna olajból 1,9 g-os mintát metanolban feloldunk és gőzfürdőn melegen tartjuk. 0,94 g fumársavat adunk hozzá, majdaz oldatotkis térfogatra bepároljuk. A fumarátsót aceton hozzáadásával kicsapjuk, ezt a sót metanol-acetonból átkristályosítjuk: így 1,4 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 150 —151°C. Elemanalizis a Ci6H2 iN306 képletre: számított: C 54,70, H 6,02, N 11,96. talált: C 54,69, H 6,07, NI 1,88. 2. példa 2-/2-(dimetil-amino) -etil/-2,3-dihidro-4-metil-l ,4-oxazepino (6,7-c) kinolim5(4H)-on-oxalát (1:1) 30 g (0,21 mól) 4-dimetilamino-l-metilamino -2- butanol 50 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként 29 g (0,25 mól) 35%-os ásványolajos kálium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk, szobahőmérsékleten. A kapott zavaros oldatot lassan (15 perc alatt) 50 g (0,21 mól) 3-karbetoxi-4-klór-kinolin 400 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához adjuk, keverés közben. A keveréket egy éjszakán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet koncentráljuk és a maradékot híg sósav és kloroformmal extraháljuk. A savas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor extraháljuk kloformmal. Az utolsó három kloroformos extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A maradékot 200 ml tetrahidrofuránban feloldjuk és 3,4 g 60/?-os ásványolajos nátrium-hidridet adunk hozzá. A keveréket 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és vízzel kezeljük. Á keveréket kloroform és híg sósav között megosztjuk. A savas fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist koncentráljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel kroinatografáljuk, ehhez szilikagéloszlopot, eluensként 97% etanol — 3% trietil-amin elegyét használjuk. A termelés: az oldószer bepárlása után 6 g (10%), cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formában. A szabad bázisból 1,5 g-ot 0,5 g 10 ml etanolban oldott oxálsavval^ kezelünk. Ekkor 2 g kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 214-218°C. Elemanalizis aC19H23N306 képletre: számított: C 58,60, H 5,95, N 10,79 talált: C 58,46, H 6,10, N 10,75. 3. példa 2-/2-(dimetil-aminol -etil/-2,3-dihidro-pirido (3,2-f)-l,4-oxazepin-5(4H>on-fumarát (1:1) 8,g (0,026 mól) 2-klór-N-/4-(dimetiI-amino) -2-hidroxi-butil/ -3-piridin-karboxamid-hidraklorid-sót - amelyet az 1. Előkészítő példában leírtak szerint állí-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 s
