194245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás 1,4-oxazepinon és -tion-származékok előállítására
1 194.245 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képlett! aromás-1,4-oxazepinon- és -tjonszármazékok, valamint gyógy ás zatilag alkalmazható savaddfciós sóik előállítására. A találmány szerinti új eljárással előállított vegyületekben az aromás komponens az oxazepin-komponenssel kondenzálva van, ezáltal mindegyik komponens két közösen megosztott szénatommal rendelkezik és az oxazepingyűrűn egy oxo- vagy tiocsoport van valamaieyik közös szénatommal szomszédosán, továbbá az oxo- vagy tjocsoporttól három hellyel távolabb lévő szénatom rövidszénláncú amino-alkil-csoporttal van szubsztituálva. A találmány szerinti eljárással előállítható aromás-1,4-oxazepinonokat és -tionokat egy azonos napon bejelentett USA-beli szabadalmi bejelentés is ismerteti, amely az 1983. augusztus 29-én bejelentett, 527 559 számú szabadalmi bejelentés részben folytatólagos (CIP) bejelentése. Eszerint a fenti vegyületeket egy olyan átrendezési reakcióval állítják elő, ahol például valamilyen pirrolidinil-oxi aromás karbonsavkloridból indulnak ki, ezt ciklizálják, majd a kapott intermediert egy aminnal reagáltatják. A találmány szerinti eljárás során — mely eljárás egyszerűbb a fent említettnél — egy halogénezett aromás karboxilát-származékot reagáltatunk egy alkanol-aminnal és a kapott (II) vagy (III) képletű intermediert ciklizáljuk. Az így előállított oxazepinon- és oxazepintionszirmazékok antihisztamin-hatású szerekhatóanyagként alkalmazhatók, szedatlv tulajdonságuk kismértékű. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű oxazepinon- és oxazepin-tion-származékokban A jelentése (B) képletű piridin- vagy (D) képletű kinolin-gyűrű, amelyek két szénatomja az oxazepincsoportéval közös szénatom, B jelentése oxigénatom vagy kénatom, R jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1,2 vagy 3. Z jelentése -NR1 RJ csoport, ahol R1 és R2 jelentése 1-4 szénatomé» alkilcsoport. A (II) és (III) általános képletű új intermedierekben A a fenti piridin- vagy kinolingyűrűkészletet jelöli halo jelentése halogénatom, R és Z jelentése az (I) általános képletnél megadott, R3 jelentése hidrogénatom, alkálifémion vagy egy észterező csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint az a) és b) eljárásokkal állíthatjuk elő, a (0) vagy (III) általános képletű új intermediereken keresztül. Az eljárásokat az 1. reakcióvázlat és a U. reakcío vázlat szemlélteti: I. reakcióvázlat 5 10 15 20 a) eljárás oxazepinonok és -tionok előállítására erős nem (IV) nukleofil bázis* (IV/a) (Y) v on (Ib) < szulfurálás V (la) ciklizálás alkálifémhidrid vagy amidképzőszer x A reakció alatt az amino-csoportot valamilyen bázissal védhetjük, majd azután eltávolítjuk a védőcsoportot. Egy védett aminoalkohol előállítását az a) reakcióvázlat szemlélteti; xx alkálifémion xxx R3 = észterező csoport, hidrogénatom vagy alkálifémion. II. reakcióvázlat 25 b) eljárás oxazepinonok és -tionok előállítására 30 35 40 45 50 (IV’j például dehídratáló szer, vagy például vegyes anhidrid, mint kondenzáló szer Erős bázis, így NaH, KH, NaNH2, K-t-butoxid vagy lítium-diizopropil-amid (Ib) ^ szulfurálás x X = halogénatom xx R3 = hidrogénatom, alkálifémion. A szóban forgó vegyületeknél az 1—4 szén atomos alkil csoport egyenes vagy elágazó láncú csoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekbutil-, terc-butil-csoportot jelent. A halo- és halogén kifejezés fluor-, klór-, brónv és jódatomot jelent, hacsak más közlés nincs. A gyógyászatiig alkalmazható sókon az (I) általános képletű vegyület olyan savaddfciós sóit és kvaterner sóit értjük, amelyek melegvérű állatokban fizioló(Va) 0) MeSOjCl / v E3N (III) (la) 2
