194245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás 1,4-oxazepinon és -tion-származékok előállítására
1 giailag kompatíbilisak. Savaddiciós sókat erős és gyenge savakkal egyaránt képezhetünk. Savaddiciós só képzésre alkalmas erős savak például a sósav, kénsav, foszforsav, gyenge savak, például a fu már sav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav, citromsav, borkősav, hexánsav. Gyógyászatilag alkalmazható kvatemer sókat például rövidszénláncú alkil-halogenidekkel, vagy rövidszénláncú alkil-szulfátókkal képezhetünk. Szulfurizáló szer alatt bármely olyan vegyületet vagy vegyületek keverékét értjük, amelyek az oxazepinonokat oxazepintionokká alakítják. Ilyen reagálószerek például a 2,4-bisz (4-metoxl-fenil) -1,3,2,4-ditia-difoszfetán- 2,4-diszulfid vagy foszfor-pentaszulfid és alkálifém-szulfíd keveréke, vagy foszfor-pentaszulfid piridinben acetonitrilben vagy egyéb oldószerekben. A „védett aminfunckió” kifejezés valamilyen alkanol-amin aminfunkciójára vonatkozik, amely átmeneti reakcióba lép a kívánt alkoxid keletkezése közben, amikor az alkanolamint valamilyen erős, nem-nukleofil bázissal reagáltatjuk. Az „aminfiinkció védőcsportjának eltávolítása” kifejezés arra a műveletre vonatkozik, amikor például hidrolízissel regeneráljuk az aminfunkciót a kémiai in terme diervegyüle ten. Az (I) általános képletű oxazepinon- és oxazepintion-származékok antihisztamin hatást mutatnak tengerimalacokon. A vizsgálatoknál Tozzi és társai (Agents and Actions, Vol. 4/4, 264-270, 1974) módosított módszerét alkalmaztuk, a következők szerint. Külön ketrecekben tartott tengeri malacokat 18- 24 óra hosszat éheztetünk. Vizet kaphatnak kivánság szerint. A vizsgálat napján az állatokat hármas csoportokban a vizsgálni kívánt anyag 30 mg/kg-nyi mennyiségével intraperitoneálisan beinjekciózzuk. 30 perccel később 1,2 mg/kg (ez kétszeresen az LD99 értéknek) dózisban hisztamint adunk be nekik, füli vénán keresztül. A tengeri malacok 24 órán túli túlélése jelzi a pozitív antihisztamin hatást, fia a vizsgálni kívánt anyag készítésénél használt vehikulum nem víz, akkor annak a hatását is megvizsgáljuk,kon troliként azonos mennyiséget beadva. Azt a dózist, ami az állatok 50%ának túlélésiéhez szükséges (PD50), dózis-válasz-görbék kiértékelésével kapjuk meg. A vizsgált vegyületek szedatív hatása alacsony. A találmány szerinti R3 jelentése pedig hidrogénatom, alkáli-fémion vagy észterezőcsoport — valamilyen (IV) általános képletű alkanol-amin-származékkal — ahol Z, Rés n jelentése az (I) általános képletnél megadott, R6 jelentése pedig hidrogénatom vagy amin védőcsoport — reagáltatunk az a) vagy b) szerinti reakciókörülmények között. a) Az alkanol-amin-származékot vagy valamilyen adott esetben az amin-funkcióján védőcső- ortot tartalmazó alkanol-amin-származékot először egy erős alkálifém nem-nukleofil bázissal reagáltatjuk, majd ezután a kapott terméket az aromás vegyülettel reagáltatjuk és eltávolítjuk az amin-funkció védőcsoportját, ha van ilyen védőcsoport. Ekkor megkapjuk a 01) általános képletű vegyületet, ahol A, Z, R, R3 és n jelentése a kiindulási vegyüieteknél megadottaknak megfelelő. b) Az aromás vegyületet, ahol Rs jelentése hidrogénatom vagy alkálifém, az alkanol-anünnal reagáltatjuk valamilyen dehidratálószer vagy kondenzálószer jelenlétében, ekkor megkapjuk a (III) általános képletű vegyületet, ahol A, Z, R és n értéke a kiindulási vegyü-2 leteknél megadottakkal egyenlő. Ezután a kapott (II) vagy (III) képletű intermediert ciklizációs reakcióba visszük és így előállítjuk az (la) általános képletű vegyületet, ahol A, Z, R és n jelentése az (I) általános képletnél megadott, majd kívánt esetben az (la) képletű vegyületet valamilyen szulfuráló szerrel reagáltatjuk, ekkor megkapjuk az 0b) általánós képletű vegyületet, ahol A, Z, R és njelentése az (I) általános képletnél megadott. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. Az első reakciólépésben valamilyen aromás halogenidet, ahol az egyik szomszédos helyen egy karbonsav-funkció van, valamilyen alkanol-aminnal reagáltatunk, ekkor vagy egy éter- vagy egy karboxamid-típusú intermediert kapunk. Az első reakciólépés első variációja a) eljárás első lépése szerint, az alkanol amint valamilyen erős, nemnukleofil bázissal, így például kálium-hidriddel, nátrium-hidriddel, nátrium-amiddal vagy kálium-t-butoxiddal, előnyösen kálium-hidriddel reagáltatjuk, valamilyen megfelelő oldószerben, így például tetrahidrofuránba, megfelelő hőmérsékleten. A halogénezett aromás karbonsavat vagy karbonsavésztert hozzáadjuk az oldathoz, általában hűtés közben. Ha valamilyen védőcsoport nélküli alknaol-amint használunk, bázisként előnyösen kálium-hidridet alkalmazunk. Ha védett alkanol-amint használunk (vagyis, ha az amin-funkciót védjük a bázissal való reakció előtt: lásd az 1. reakcióvázlatnál az x nregjelölést, illetve az a) reakcióvázlatot), bármilyen erős nem-nukleofil bázis megfelelő. A védőcsoportot a reakció után hidrolízissel eltávolítjuk A kapott (II) általános képletű vegyületeket ismert módon izoláljuk, így például, ha az oldószert bepárlással eltávolítjuk, majd víz és egy megfelelő oldószer, így például izopropil-éter között megosztást végzünk, a kapott kálium-karboxilátsót a vizes fázisban kapjuk meg. A terméket bepárlással és kicsapással kinyerjük, vagy az oldatot a termék elkülönítése nélkül használjuk fel a következő lépésben. A második variáció (vagyis a b) eljárás első lépése szerint eljárva, az alkanolamint és halogénezett aromás karbonsavat, vagy sóját valamilyen dehidratáló szer, előnyösen didklohexilkarbodiimid (DCC) jelenlétében, valamilyen megfelelő oldószerben, például acetonitril-víz-elégyben, vagy valamilyen vegyes anhidrid kondenzáló szer, előnyösen piridinben oldott mezil-klorid jelenlétében reagáltatjuk. A reakció exoterm, tehát hűtésre van szükség. Ha DCC-t használunk és az alkanol-amin valamilyen primer amin, a termelést nagymértékben megnöveli valamilyen N-hidroxi-vegyület, így például 1-hidroxi-benzotriazol használata. Az elreagálatlan diciklohexil-karbodiimidet savval elbontjuk & a keveréket szűrjük, a szilárd anyagot kidobjuk. Az elegyet bepároljuk, amíg az oldószer legnagyobb része el nem távozik és a terméket egy megfelelő szerves oldószer, előnyösen kloroform vagy metilén-klorid és egy vizes bázis közötti megosztással izoláljuk: a termék a szerves fázisban található, ahonnan ismert módon, például az oldószer elpárologatásával és kicsapással nyerjük ki A második reakciólépésben, az étertípusú karbonsav-származék (II) általános képletű intermedier ciklizációját egy megfelelő, meleg oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, valamilyen erős nem-nukleofil bázis segítségével hajtjuk végre, a 2. és 6. példában leir-3 194.245 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50
